Perché alcuni tumori polmonari rispondono bene all’immunoterapia

In un nuovo studio pubblicato su Cell Reports, i ricercatori della Mayo Clinic hanno individuato diversi processi genetici e cellulari precedentemente sconosciuti che si verificano nei tumori adenocarcinomi polmonari che rispondono bene all’immunoterapia.

Per alcuni pazienti con il tipo più comune di cancro ai polmoni, noto come adenocarcinoma polmonare, c’è una nuova speranza.

In un nuovo studio pubblicato su Cell Reports, i ricercatori della Mayo Clinic hanno individuato diversi processi genetici e cellulari precedentemente sconosciuti che si verificano nei tumori adenocarcinomi polmonari che rispondono bene all’immunoterapia.

Un gruppo di farmaci recentemente approvato — inibitori dei checkpoint immunitari — può aumentare la capacità del corpo di eliminare un tumore e persino impedire che il cancro torni. Tuttavia, sebbene i farmaci funzionino bene per alcune persone, non sono efficaci per molti altri pazienti affetti dalla malattia — e i ricercatori stanno cercando di capire il motivo.

“Il nostro studio descrive gli eventi che si verificano quando il tumore di un paziente ospita una sola copia di un gene causante il cancro, che si verifica nel 20% dei casi”, afferma Alan P. Fields, biologo oncologico presso il Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center e investigatore principale dello studio.

Il team di ricerca ha scoperto che il gene mancante che guida il tumore, noto come PRKCI, produce tumori meno aggressivi. Il gene mancante favorisce anche una risposta immunitaria più potente ai tumori.

Sorprendentemente, il team di ricerca ha scoperto che il miglioramento della risposta immunitaria si verifica con l’aiuto di attori inaspettati: le cellule tumorali senescenti, note anche come “cellule zombie”, tipicamente associate a conseguenze negative di malattie e invecchiamento.

Lo studio ha identificato marcatori che potrebbero prevedere una risposta positiva all’immunoterapia e che “in definitiva potrebbero aiutare i clinici a stratificare i pazienti candidati agli inibitori dei checkpoint immunitari”, afferma Joey Nguyen, studente laureato presso la Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences e autore principale della pubblicazione.

Affrontare la principale causa di morte per cancro

L’adenocarcinoma polmonare rappresenta il 40% dei tumori polmonari negli Stati Uniti ed è la principale causa di morte per cancro.

È fortemente associato al fumo, ma è anche il tipo di cancro ai polmoni più comune in persone che non hanno mai fumato, probabilmente a causa di una combinazione di genetica e altri fattori ambientali.

Il laboratorio del dottor Fields alla Mayo Clinic in Florida studia da tempo l’effetto del gene PRKCI, che guida la crescita tumorale.

Il gene sopprime anche il sistema immunitario, tenendo a bada le cellule immunitarie che uccidono il cancro.

Poiché i tumori polmonari dipendono dal gene per proliferare, il team del dottor Fields è rimasto sorpreso nel constatare che, nei casi in cui manca una copia del gene, i tumori adenocarcinomi polmonari si verificano comunque.

Nguyen, che studiava il PRKCI in laboratorio, fu ispirato a cercare di approfondire quei tumori insoliti.

I primi esperimenti hanno rilevato che i tumori senza PRKCI crescono meno aggressivamente. Il team ha anche rilevato che quando manca il PRKCI, le cellule adenocarcinomate polmonari si comportano in modo insolito nel loro sviluppo primissimo, acquisendo caratteristiche di cellule polmonari che rigenerano il tessuto polmonare dopo un danno.

Il team ha collaborato con il laboratorio del ricercatore di biologia dei sistemi Hu Li, per esaminare il processo a livello di singola cellula

. “Abbiamo scoperto che la perdita di PRKCI costringe le cellule tumorali a dirottare un processo di rigenerazione polmonare per generare un tumore,” dice Nguyen.

Tracciare gli effetti di un gene mancante

Nguyen ha inoltre notato che i tumori senza PRKCI mostravano livelli elevati di gruppi organizzati di cellule immunitarie, chiamate strutture linfoidi terziarie.

La presenza di queste cellule raggruppate può essere un segnale che la terapia con checkpoint immunitario potrebbe funzionare per un paziente. Ma erano il risultato della singola copia del gene PRKCI?

Nguyen ha presentato la sua ricerca in un seminario di scuola di specializzazione dove il progetto ha attirato l’attenzione del ricercatore post-dottorato Luis Prieto, che aveva un’idea.

Il dottor Prieto si è chiesto se i cluster di cellule immunitarie possano essere in qualche modo collegati alle cellule senescenti, quelle che entrano in uno stato di sviluppo fermo e non muoiono.

Il dottor Prieto lavora nel laboratorio del ricercatore Darren Baker, che studia terapie per eliminare le cellule senescenti in vari processi patologici.

I laboratori collaboratori sono rimasti stupiti nel constatare che le cellule tumorali senescenti attivano effettivamente il sistema immunitario, portando ai gruppi di cellule immunitarie che combattono il tumore.

“L’idea che le cellule senescenti possano essere benefiche in certi contesti come questo è nuova nel settore, poiché questi ‘zombie’ sono comunemente associati a esiti dannosi”, afferma il dottor Baker, co-autore dello studio.

I risultati rivelano tre caratteristiche tumorali che possono essere utilizzate per aiutare i clinici a identificare candidati per inibitori dei checkpoint immunitari: perdita del gene PRKCI, presenza di cellule tumorali senescenti e un’abbondanza di cellule immunitarie raggruppate.

Inoltre, afferma il dottor Fields, il suo team aveva precedentemente identificato un farmaco approvato in grado di inibire la segnalazione PRKCI, facendo sì che un tumore con il gene PRKCI si comporti più come un tumore senza di esso.

“Ora che comprendiamo come funziona il PRKCI in un tumore polmonare, potrebbe essere possibile abbinare un inibitore del PRKCI all’immunoterapia, quindi un futuro studio clinico che combinerà questi approcci sarà certamente una strada importante da esplorare”, afferma.

Immagine: Getty

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