Colangite biliare primitiva, con seladelpar una elevata e duratura normalizzazione composita di alp a 24 mesi

Risultati ad interim dello studio di fase 3 Assure: la maggioranza dei partecipanti allo studio con alp 1–1,67×uln ha raggiunto con seladelpar una elevata e duratura normalizzazione composita di alp a 24 mesi. L’ALP è un marcatore chiave dell’attività di malattia nelle persone con colangite biliare primitiva (PBC), con valori superiori alla norma associati a un aumento del rischio di progressione della malattia. Ulteriori analisi dello Studio di Fase 3 ASSURE dimostrano una normalizzazione duratura dell’ALP e risultati esplorativi mostrano una stabilità o un miglioramento della stiffness epatica, fornendo evidenze di supporto a lungo termine.

Gilead Sciences ha presentato nuovi risultati derivanti da un’analisi post hoc che mostrano come seladelpar sia associato a tassi elevati e duraturi di normalizzazione di un importante marcatore epatico (ALP o fosfatasi alcalina) nelle persone con colangite biliare primitiva (PBC). In uno studio di Fase 3 in corso, i partecipanti con livelli elevati di ALP (tra 1,0 e 1,67×ULN) hanno mostrato riduzioni dell’ALP dopo il trattamento. Questi dati evidenziano il potenziale ruolo di seladelpar nelle persone con PBC che continuano ad avere livelli elevati di ALP nonostante il precedente trattamento con terapia di prima linea.

Questi risultati sono particolarmente rilevanti per le persone con PBC con malattia non adeguatamente controllata sulla base di livelli elevati di ALP – una popolazione storicamente sottorappresentata negli studi clinici randomizzati.

I dati sono stati presentati al Congresso 2026 della European Association for the Study of the Liver (EASL), tenutosi a Barcellona dal 27 al 30 maggio.

“Il raggiungimento della normalizzazione dell’ALP è sempre più riconosciuto come un obiettivo terapeutico chiave nella PBC, data la sua correlazione con migliori esiti clinici a lungo termine” ha dichiarato Cynthia Levy, Professore di Medicina e Associate Director dello Schiff Center for Liver Diseases presso l’Università di Miami.

“Questi dati dimostrano che seladelpar può aiutare i pazienti che non hanno raggiunto la normalizzazione dell’ALP a conseguire questo importante obiettivo biochimico e supportano il suo potenziale ruolo in una popolazione più ampia di persone con PBC, incluse quelle con livelli di ALP inferiori”.

La PBC è una malattia cronica autoimmune dei dotti biliari; più frequente nelle donne, causa un danno epatico che può progredire verso l’insufficienza epatica e comportare, se non trattata, la necessità di un trapianto di fegato.

I sintomi più comuni della PBC sono il prurito (prurito cronico) e l’affaticamento, che possono colpire molte persone con PBC, compromettendo profondamente la qualità della vita.

I sintomi della PBC sono spesso invisibili agli altri, e il percorso verso una diagnosi di PBC può essere lungo e impegnativo.

Attualmente non esiste una cura per la PBC e gli obiettivi del trattamento includono la riduzione del rischio di progressione della malattia e la riduzione dei sintomi correlati alla colestasi (flusso biliare compromesso), come il prurito colestatico.

L’efficacia del trattamento è valutata principalmente attraverso test biochimici epatici, che includono miglioramenti nella fosfatasi alcalina (ALP), un importante marcatore dell’attività di malattia associato agli outcome a lungo termine nella PBC.

Seladelpar è un agonista orale PPAR-delta, o delpar, per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC). PPAR-delta è noto per regolare i principali percorsi metabolici e di malattia epatica.

I dati preclinici e clinici indicano che seladelpar ha effetti anticolestatici, antinfiammatori, antipruriginosi e antifibrotici.

I dati degli studi clinici dimostrano che seladelpar migliora i marcatori chiave associati all’attività di malattia, inclusa la risposta biochimica e la normalizzazione della fosfatasi alcalina (ALP), con effetti duraturi osservati nel follow-up a lungo termine.

Questi risultati sono supportati da studi clinici che valutano seladelpar in centinaia di partecipanti trattati fino a cinque anni.

Seladelpar risponde ai bisogni clinici tuttora insoddisfatti delle persone con PBC, inclusi coloro che non rispondono adeguatamente alle terapie attualmente disponibili.

Il prurito è un sintomo comune della PBC che può compromettere significativamente la qualità di vita; studi precedenti hanno mostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nel prurito con seladelpar rispetto al placebo.

Lo studio ASSURE è uno studio di Fase 3 open-label, in corso, che valuta la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di seladelpar nelle persone con PBC che hanno precedentemente preso parte a studi clinici su seladelpar.

In un’analisi ad interim post hoc, è stata osservata con seladelpar una elevata e duratura riduzione dell’ALP nei partecipanti con livelli di ALP elevati al basale tra 1.0 e 1.67×ULN. Su 50 pazienti arruolati, l’83% di quelli valutabili ha raggiunto la normalizzazione composita dell’ALP – definita come ALP ≤1×ULN e riduzione ≥15% – a 12 mesi e il 74% ha raggiunto lo stesso endpoint a 24 mesi, dimostrando una risposta persistente nel corso di due anni di trattamento.

I livelli medi di ALP hanno mostrato un calo sostanziale dal basale e si sono mantenuti ridotti nel corso del follow-up a lungo termine.

Miglioramenti sono stati osservati anche in altri marcatori di colestasi, incluse le gamma-glutamil transferasi (GGT), e la bilirubina totale si è mantenuta complessivamente stabile.

Questa popolazione ha incluso individui con fattori di rischio correlati alla progressione della malattia, inclusa la cirrosi e un’età più giovane alla diagnosi.

Seladelpar è risultato generalmente ben tollerato, senza interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi nel follow-up fino a due anni e nessun nuovo segnale di sicurezza osservato, in linea con i risultati precedentemente riportati.

Separatamente, in un’analisi esplorativa sull’intera popolazione dello studio ASSURE, l’85% (n=77/91) dei partecipanti che hanno raggiunto la risposta biochimica a 12 mesi e sono stati seguiti per 3 anni ha mantenuto o migliorato le misurazioni della stiffness epatica.

La stabilità della stiffness epatica è un marcatore non invasivo comunemente utilizzato associato a risultati a lungo termine e che in questa analisi open-label è di natura descrittiva.

“I dati presentati si aggiungono al crescente corpo di evidenze cliniche che supportano il ruolo di seladelpar come approccio terapeutico nelle persone con PBC” ha dichiarato Swati Tole, MD, MS, Clinical Development, Inflammation presso Gilead Sciences.

“Combinando la normalizzazione dell’ALP con un’efficace gestione dei sintomi, fornisce un approccio più olistico al trattamento. Con seladelpar, puntiamo ad intervenire su entrambi– migliorare il prurito, uno dei sintomi più debilitanti della PBC, e normalizzare l’ALP, un marcatore chiave del rischio di progressione della malattia – favorendo un approccio completo alla gestione della malattia”.

Ulteriori analisi ad interim dello studio ASSURE e dello studio pivotale RESPONSE contribuiscono a sostenere il profilo di efficacia e sicurezza a lungo termine di seladelpar in un’ampia gamma di persone con PBC.

Questi risultati si basano su quanto già presentato al The Liver Meeting 2025 e supportano ulteriormente il potenziale di seladelpar nel contribuire a un beneficio clinico duraturo sia nella popolazione con PBC in generale sia in quella ad alto rischio.

Seladelpar è approvato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che hanno una risposta inadeguata al solo UDCA, o in monoterapia in coloro che non tollerano l’UDCA, negli Stati Uniti (USA), Regno Unito (UK), Australia e Israele, nonché nello Spazio Economico Europeo (SEE), Svizzera e Canada.

ASSURE è uno studio open-label a lungo termine per valutare la sicurezza e la tollerabilità di seladelpar nelle persone con colangite biliare primitiva (PBC) che hanno già partecipato ad altri studi clinici con seladelpar.

Lo studio ASSURE include partecipanti da precedenti studi di seladelpar in PBC, incluso lo studio registrativo di Fase 3 RESPONSE e altri studi clinici pregressi.

Tra questi lo studio di definizione della dose open-label di Fase 2 (seladelpar 2 mg, 5 mg o 10 mg), lo studio open-label di sicurezza a lungo termine di Fase 3/4 (selpadelpar 5 mg o 10 mg), lo studio ENHANCE di Fase 3 controllato con placebo (seladelpar 5 mg o 10 mg vs placebo), e lo studio su PBC e compromissione epatica per seladelpar.

RESPONSE è stato uno studio clinico pivotale di Fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di seladelpar negli adulti con colangite biliare primitiva (PBC) che hanno mostrato una risposta inadeguata o intolleranza all’acido ursodesossicolico (UDCA) definita da ALP ≥ 1.67x ULN.

Lo studio ha arruolato 193 partecipanti in diversi centri in tutto il mondo. RESPONSE ha valutato il biomarcatore chiave della colestasi, la fosfatasi alcalina (ALP), e altri parametri della funzione epatica, nonché endpoint secondari come il prurito e altre misurazioni correlate alla qualità di vita delle persone con PBC.

I partecipanti nello studio RESPONSE hanno ricevuto una dose orale giornaliera di 10 mg di seladelpar per 12 mesi.

Lo studio mirava ad affrontare l’elevato bisogno insoddisfatto di terapie di seconda linea efficaci per gli individui affetti da PBC. Le approvazioni di seladelpar sono state basate principalmente sui dati dello studio RESPONSE.

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