Trattamento del linfoma con terapie CAR T: Ema approva approccio più flessibile

Ema approva l’aggiornamento delle informazioni sulla sicurezza per axicabtagene ciloleucel e brexucabtagene autoleucel di kite, consentendo un approccio più flessibile nella gestione post-infusione. L’aggiornamento migliora praticità e flessibilità per gli operatori sanitari e i pazienti idonei, mantenendo al contempo gli standard di sicurezza nella gestione delle terapie CAR T.

Kite Gilead ha annunciato che EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) ha approvato una variazione di Tipo II del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per le terapie a base di cellule T con recettore chimerico dell’antigene (CAR T) già approvate, axicabtagene ciloleucel e brexucabtagene autoleucel, supportando un approccio più flessibile e basato sulle evidenze nella gestione post-infusione.

Axicabtagene ciloleucel è una terapia con cellule CAR T autologhe geneticamente modificate, diretta contro l’antigene CD19, approvata dalla Commissione Europea per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL) che recidivano entro 12 mesi dal completamento, oppure risultano refrattari alla chemio-immunoterapia di prima linea; per pazienti adulti con DLBCL recidivante o refrattario e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) dopo due o più linee di terapia sistemica; e per pazienti adulti con linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario dopo tre o più linee di terapia sistemica.

La terapia con cellule CAR T deve essere somministrata in un contesto clinico qualificato e richiede un attento follow-up.

I centri di trattamento qualificati devono seguire un rigoroso percorso di formazione, in conformità con i requisiti di un Piano di Gestione del Rischio approvato, per ottenere l’autorizzazione a somministrare terapie con cellule CAR T.

Nel dicembre 2020, la Commissione Europea (European Commission) ha concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata a brexucabtagene autoleucel, la prima terapia con cellule CAR T approvata in Europa per pazienti adulti con linfoma mantellare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, incluso un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).

Nell’agosto 2022, la European Commission ha approvato brexucabtagene autoleucel anche per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 26 anni con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.

Il RCP revisionato introduce diversi importanti cambiamenti che mantengono gli standard consolidati di Kite nella gestione della sicurezza delle terapie CAR T, offrendo al contempo una maggiore flessibilità nell’assistenza post-infusione. Le modifiche riguardano:

• la possibilità per i clinici di valutare la somministrazione profilattica di corticosteroidi per i pazienti identificati come maggiormente a rischio di gravi reazioni avverse immunomediate;
• la riduzione, da quattro a due settimane, del periodo richiesto di permanenza del paziente in prossimità di un centro di trattamento qualificato o di una struttura clinica con adeguata formazione;
• la revisione delle restrizioni alla guida, da un minimo di otto a un minimo di quattro settimane dopo l’infusione.
• la possibilità per le strutture cliniche con adeguata formazione di assumere la responsabilità del monitoraggio post-infusione.

“L’aggiornamento delle schede tecniche europee per axicabtagene ciloleucel e brexucabtagene autoleucel rappresenta un importante passo avanti nell’ottimizzazione della gestione dei pazienti sottoposti a terapia con cellule CAR T,” ha dichiarato Dan Tovar, Head of Medical Affairs Cell Therapy, Australia, Canada and Europe (ACE) Region.

“Attraverso la valorizzazione delle evidenze della pratica clinica e la promozione di un cambiamento del sistema organizzativo, stiamo lavorando per ridurre il carico dell’assistenza post-infusione per pazienti, caregiver e professionisti sanitari.”

Gilead Sciences e Kite Oncology stanno lavorando per trasformare il modo in cui il cancro viene trattato. Stanno innovando con terapie di nuova generazione, combinazioni e tecnologie per ottenere risultati migliori per le persone affette da tumore.

Stanno costruendo in modo mirato il proprio portfolio e la pipeline oncologica per affrontare le principali lacune nelle cure disponibili. Dalle tecnologie con anticorpi coniugati a farmaco (antibody-drug conjugates) e piccole molecole fino agli approcci basati sulla terapia cellulare, stanno creando nuove possibilità per le persone con tumore.

La decisione dell’EMA si basa su una revisione completa dell’insieme delle evidenze disponibili, inclusi i dati degli studi clinici, integrati da ulteriori dati di supporto provenienti dagli studi ZUMA-1 coorte 4 e 6, e ZUMA-24, insieme ad un’ampia esperienza clinica post-commercializzazione.

Nel complesso, queste evidenze confermano gli standard di gestione della sicurezza delle terapie cellulari Kite Gilead, migliorando al contempo la praticità per i pazienti e supportando un approccio più flessibile alla gestione post infusione.

“La decisione dell’EMA rappresenta il riconoscimento dell’apprendimento maturato dalla Comunità Scientifica circa i migliorati aspetti di sicurezza delle terapie Kite Gilead. L’esperienza del mio Centro, presentata quest’anno durante il Congresso Annuale dell’EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), ha confermato come l’uso della profilassi con corticosteroidi in pazienti trattati con terapie CAR T abbia notevolmente ridotto il rischio di tossicità acute, senza compromettere l’efficacia” ha affermato il Prof. Enrico Derenzini, Direttore della Divisione di Oncoematologia e Trapianto di cellule staminali dell’Istituto Oncologico Europeo (IEO) di Milano.

“Questa decisione, supportata da un’ampia quantità di dati real-world, ci consente una maggiore flessibilità del percorso di cura dei pazienti, andando a ridurre il carico gestionale post-infusione, e si traduce in un miglioramento della qualità di vita delle persone trattate in tutta Europa, mantenendo al contempo un impegno costante e rigoroso per la sicurezza dei pazienti.”

ZUMA-1 (NCT02348216) è uno studio pivotale internazionale di Fase I/II, a singolo braccio, in aperto e multicentrico, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia con cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni affetti da linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo recidivante/refrattario (R/R), inclusi il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL), il linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL) o il linfoma follicolare trasformato (TFL)

Lo studio è stato suddiviso in tre fasi distinte: lo studio di Fase 1, lo studio pivotale di Fase 2 (gruppo 1, pazienti con R/R DLBCL e gruppo 2, pazienti con R/R PMBCL o TFL), e lo studio di gestione della sicurezza di Fase 2 (gruppo 3, pazienti con R/R non eleggibili al trapianto DLBCL, PMBCL, o TFL; e gruppo 4, gruppo 5, e gruppo 6, che include pazienti con R/R DLBCL, PMBCL, TFL o HGBCL dopo due o più linee di terapia sistemica).

L’aggiornamento delle schede tecniche europee si basa sui risultati del gruppo 6, progettata per valutare l’impatto dell’uso profilattico dei corticosteroidi e del trattamento precoce con corticosteroidi e/o tocilizumab, nonché della profilassi con levetiracetam, sull’incidenza e sulla gravità della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e degli eventi neurologici.

Nel gruppo, non si sono verificati eventi di CRS di Grado ≥3 [0% (0/39) dei pazienti del gruppo 6 rispetto al 13% (14/108) dei gruppi pivotali 1/2].

Gli eventi neurologici di Grado ≥3 si sono verificati nel 13% dei pazienti al momento del cutoff dei dati, e un paziente ha manifestato un evento tardivo di Grado 5 successivamente al cutoff [13% (5/39) dei pazienti del gruppo 6 rispetto al 31% (33/108) gruppo pivotale 1/2].

Il gruppo 6 ha mostrato un tempo mediano di insorgenza della CRS di cinque giorni, con un intervallo da 1 a 15 giorni, e un tempo mediano di insorgenza della neurotossicità di sei giorni, con un intervallo da 1 a 274 giorni, nei pazienti che hanno sviluppato tali complicanze.

Il 68% dei pazienti non ha manifestato CRS né eventi neurologici entro 72 ore dall’infusione di axicabtagene ciloleucel (27/40).

ZUMA-24 (NCT05459571) è uno studio multicentrico di Fase 2, in aperto, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di axicabtagene ciloleucel in regime ambulatoriale, con uso profilattico di corticosteroidi, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (LBCL) recidivante/refrattario (R/R).

Lo studio aveva l’obiettivo di valutare la fattibilità e la sicurezza della somministrazione ambulatoriale di axi-cel, che in precedenza era stata effettuata principalmente in regime di ricovero ospedaliero.

Il trial ha arruolato 23 pazienti e ne ha trattati 20, con un follow-up mediano di 374 giorni. I risultati hanno mostrato che la somministrazione ambulatoriale di axicabtagene ciloleucel con corticosteroidi profilattici e strategie di gestione precoce è stata associata a un tasso relativamente basso di CRS severa e di eventi neurologici.

Le risposte cliniche e l’espansione delle cellule CAR T sono risultate simili a quelle osservate negli studi precedenti. Anche il profilo di sicurezza è risultato coerente, con una durata più breve della prima ospedalizzazione e tassi più bassi di ricovero in terapia intensiva rispetto agli studi clinici precedenti.

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