Anche i gatti potrebbero essere predisposti a tumori ereditari comuni agli esseri umani

Il cancro è una delle principali cause di morte nei gatti: il 30-40% di tutti i gatti sviluppa tumori, e il 50-85% sono maligni (cancro), il che ne fa una malattia significativa in medicina veterinaria. A differenza degli animali da esperimento come i topi, in cui il cancro viene indotto artificialmente con farmaci, i gatti condividono lo stesso ambiente di vita degli esseri umani e sviluppano il cancro naturalmente, influenzati nello stesso modo dall'invecchiamento e da fattori ambientali. Per questo sono considerati un importante soggetto di ricerca come animale modello che riflette il processo di carcinogenesi umana, nel quale sono coinvolti fattori genetici e ambientali complessi.

Lo studio “Characterization of putative germline pathogenic variants in 27 candidate cancer-predisposing genes in 813 cats using a feline-specific multiplex targeted sequencing”, pubblicato recentemente su Scientific Reports da un team di ricercatori giapponesi guidato da Noriko Ikeda e Yukihiro Momozawa del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences di Yokohama e da Ryohei Nishimura e Hirotaka Tomiyasu dell'Università di Tokyo, ha identificato una variante genetica (variante patogena) che può causare il cancro nei gatti e ha chiarito le caratteristiche cliniche del cancro nei gatti portatori della variante patogena.

Gli scienziati giapponesi sono convinti che «Questa ricerca non solo servirà come base per il trattamento di precisione del cancro nei gatti, ma porterà anche a un nuovo modello di oncologia comparata che sarà utile nella ricerca sul cancro umano».

Il team di ricerca congiunto ha analizzato 27 geni candidati associati a tumori ereditari in 813 gatti e ha identificato 13 varianti patogene in 18 di questi gatti. Tumori come linfoma, cancro al seno e cancro alle ossa sono stati confermati in 7 dei gatti studiati. I ricercatori fanno notare che «Inoltre, queste varianti patogene includevano BRCA2, TP53, ATM, MSH2 e MSH6, che svolgono un ruolo importante nei tumori ereditari umani, suggerendo l'esistenza di un meccanismo cancerogeno comune tra esseri umani e gatti».

I tumori ereditari rappresentano il 5-10% dei casi di cancro nell'uomo, dove varianti patogene in geni specifici aumentano il rischio di sviluppare il cancro da diverse a decine di volte. Identificando precocemente gli individui con queste varianti patogene, la medicina di precisione specializzata nei tumori ereditari, che include la diagnosi precoce attraverso controlli regolari, interventi preventivi, farmaci a bersaglio molecolare e immunoterapia, ha fatto progressi e ha contribuito a migliorare la prognosi.

Anche nei gatti, fattori ambientali e l'invecchiamento, così come il patrimonio genetico individuale, possono influenzare il rischio di sviluppare un tumore, l'età di insorgenza, il tipo di tumore e il decorso clinico. Tuttavia, la percentuale effettiva di tumori a cui contribuisce il patrimonio genetico rimane poco chiara.

Al RIKEN Center sottolineano che «L'identificazione di varianti patogene nei tumori felini ancora sconosciute non solo consentirà la diagnosi precoce e la gestione sanitaria pre-sintomatica dei gatti predisposti al cancro, analogamente al trattamento medico applicato ai tumori ereditari nell'uomo, ma fornirà anche le basi per utilizzare i tumori ereditari felini come modello spontaneo per una comprensione più approfondita della patogenesi, del decorso clinico e della risposta al trattamento dei tumori ereditari umani. Pertanto, in questo studio, abbiamo ricercato varianti patogene in 27 geni candidati associati a tumori ereditari noti nell'uomo in 813 gatti e ne abbiamo analizzato l'associazione con lo sviluppo del cancro».

Lo studio ha così identificato 13 varianti patogene nei geni, le malattie osservate nei gatti portatori di queste varianti e un elenco di tumori rappresentativi nell'uomo noti per avere un rischio maggiore di svilupparsi a causa di queste varianti.

I ricercatori giapponesi ricordano che «Precedenti studi sui cani, altri animali da compagnia come i gatti, hanno riportato che varianti patogene del gene APC (il gene analizzato in questo studio) si riscontrano frequentemente nei Jack Russell Terrier, portando a tumori ereditari specifici della razza, come polipi multipli nel colon. Tuttavia, nei gatti analizzati in questo studio, non è stata osservata alcuna tendenza delle varianti patogene a essere più frequenti in una particolare razza. Dei 18 gatti portatori della variante patogena, 7 hanno sviluppato diversi tipi di cancro, tra cui linfoma, tumore mammario, tumore a cellule mastocitarie e tumore osseo.Quel che è degno di nota in questi gatti è che, pur condividendo con gli esseri umani varianti patogene di geni correlati ai tumori ereditari, non sviluppano necessariamente i tumori noti nell'uomo. Il confronto tra le somiglianze e le differenze nello sviluppo del cancro tra diverse specie può portare alla comprensione dei meccanismi cancerogeni conservati tra le specie e dei fattori non genetici che determinano le differenze nello sviluppo del cancro tra le specie. Ad esempio, una gatta meticcia sterilizzata con la mutazione TP53 (p.Arg369*) ha mostrato lesioni suggestive di osteosarcoma. L'osteosarcoma umano è un tumore rappresentativo della sindrome di Lie-Fraumeni, causato da una variante patogena di TP53. Nel frattempo, sono stati osservati tumori cutanei a mastociti in una gatta Bengala sterilizzata con una diversa mutazione TP53 (p.Asn28fs). I tumori a mastociti sono relativamente comuni nei gatti, ma sono molto rari negli esseri umani, quindi l'associazione con le mutazioni TP53 non è stata chiarita. Un linfoma multicentrico è stato osservato in un gatto con una mutazione BRCA2 (p.Lys2358fs). Il linfoma multicentrico felino è considerato biologicamente simile al linfoma diffuso a grandi cellule B umano. BRCA2 è un gene importante per la riparazione mediante ricombinazione omologa negli esseri umani, e gli inibitori di PARP che prendono di mira la vulnerabilità nei meccanismi di riparazione del DNA sono noti per essere efficaci nei tumori con funzione BRCA2 compromessa. Pertanto, è considerato significativo indagare se gli inibitori di PARP, che attualmente non sono approvati per l'uso nei gatti, sarebbero altrettanto efficaci nel linfoma multicentrico felino quanto lo sono negli esseri umani, dato che la funzione del gene BRCA2 è persa. Inoltre, sono stati scoperti gatti che presentavano varianti patogene nei geni di riparazione del mismatch MSH2 e MSH6 ma non hanno sviluppato il cancro. Seguendo questi gatti a lungo termine, possiamo esaminare come le anomalie nei geni di riparazione del mismatch influenzano il rischio di cancro, l'età di insorgenza e il tipo di cancro nei gatti. I gatti identificati».

Al RIKEN Center conclidono: «in questo studio come portatori di varianti patogene non sono semplicemente casi che hanno sviluppato tumori uguali o diversi rispetto agli esseri umani, ma piuttosto possiedono anomalie nei geni ereditari correlati ai tumori comuni agli esseri umani. Pertanto, oltre a contribuire alla comprensione dei meccanismi della cancerogenesi, possono essere utilizzati come modelli oncologici comparativi per esaminare l'efficacia e i meccanismi di resistenza dei farmaci a bersaglio molecolare e delle immunoterapie. Sulla base dei risultati di questa ricerca, si prevede che la combinazione dell'analisi del tessuto tumorale e degli studi di follow-up clinico contribuirà in futuro al progresso del trattamento del cancro felino. Inoltre, si prevede che l'analisi continua della patologia dei gatti portatori di varianti patogene porterà alla creazione di un nuovo modello di oncologia comparata che contribuirà alla comprensione della patogenesi dei tumori ereditari comuni a diverse specie e allo sviluppo di metodi di trattamento».