Quando il ‘custode del genoma’ si guasta: la sfida della leucemia più resistente alle terapie

In un nuovo progetto sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, un gruppo di ricercatori del Policlinico Sant’Orsola IRCCS di Bologna punta a indagare la connessione tra mutazioni del gene TP53, alti livelli di interferone gamma e l’infiammazione disfunzionale del midollo osseo nella leucemia mieloide acuta. Il fine ultimo è sviluppare nuove immunoterapie per trattare uno dei tumori ematologici più resistenti alle attuali terapie

Bologna, 17 luglio 2026 – Custodi del genoma non più in grado di svolgere la loro funzione, infiammazioni che inibiscono il sistema immunitario e un tumore che, a tutt’oggi, rappresenta una delle sfide più complesse in campo ematologico. Ma che potrebbe nascondere un inaspettato “tallone d’Achille”.

Sono solo alcuni degli ingredienti del progetto di ricerca lanciato dall’Istituto di Ematologia Seràgnoli presso l’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola, diretto dal prof. Pier Luigi Zinzani, con l’obiettivo di interrompere il circolo vizioso che alimenta la leucemia acuta mieloide con mutazioni nel gene TP53. Questa particolare forma di leucemia, che rappresenta circa il 10-15% delle leucemie mieloidi acute, è infatti nota soprattutto per la sua resistenza alle terapie convenzionali, ma anche per il profilo disfunzionale del sistema immunitario.

Quest’ultimo aspetto può essere meglio compreso – e quindi trattato – allargando lo sguardo a ciò che sta attorno la leucemia: il microambiente leucemico, ossia l’insieme di molecole, cellule, tessuti e strutture che interagiscono con il tumore e che, in questo caso, risulta infiammato e non funzionante dal punto di vista immunologico.

Il progetto quinquennale presentato dall’ematologo Antonio Curti, responsabile del gruppo di ricerca, ha ricevuto un finanziamento nell’ambito del bando “Investigator Grant 2025” della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro rinnovabile anno per anno, fino a un totale complessivo di 800mila euro (58mila dei quali già assegnati a fine 2025). Obiettivo del progetto è indagare i legami che intercorrono tra le mutazioni del gene TP53 nelle cellule leucemiche, l’infiammazione disfunzionale del midollo osseo e la produzione eccessiva di interferone gamma, una molecola chiave del sistema immunitario.

“Vogliamo comprendere i meccanismi biologici che sottendono alla relazione tra cellule leucemiche e microambiente per capire dove agire con nuove terapie per spegnere l’infiammazione e ripristinare il ruolo del sistema immunitario del paziente – spiega Curti – La leucemia mieloide acuta con mutazioni di TP53 può avere qualche analogia con il mito di Achille: una malattia che sembra invincibile, ma che non può non nascondere un punto di vulnerabilità. Ecco, con questo progetto cerchiamo il tallone d’Achille di questa malattia proprio nel suo microambiente”.

Il ruolo del “custode del genoma”

Il gene TP53 codifica per la proteina p53, considerata un “custode” o un “guardiano” del genoma per le proprie funzioni di prevenzione e soppressione tumorale. In condizioni normali questa proteina garantisce infatti che le cellule non accumulino mutazioni genetiche, rilevando la presenza di eventuali danni cellulari e accompagnando l’eventuale cellula mutata alla morte tramite il processo di apoptosi.

Quando però è proprio il gene TP53 a essere mutato, e quindi difettoso, la sua funzione di custodia viene meno e le cellule che dovrebbero essere sottoposte al suo controllo diventano più suscettibili di acquisire numerose mutazioni deleterie. Non a caso le mutazioni del gene TP53 sono associate a diversi tipi di tumori, sia solidi sia ematologici, e risultano particolarmente pericolose in caso di leucemia mieloide acuta.

L’infiammazione del microambiente tumorale

“Negli ultimi anni, grazie alla ricerca, abbiamo scoperto che la mutazione TP53 si associa ad un alto grado di infiammazione del microambiente leucemico – spiega Valentina Salvestrini, principale ricercatrice del gruppo coinvolto nel progetto – Nel caso della leucemia acuta mieloide TP53 mutata, parliamo di infiammazione localizzata a livello del midollo osseo che corrisponde a un’incapacità del sistema immunitario del paziente di riconoscere ed eliminare le cellule leucemiche. Si tratta quindi di un’infiammazione disfunzionale”, a differenza dell’infiammazione fisiologica, utile per esempio a eliminare un’infezione.

Studi precedenti hanno permesso di individuare una terza caratteristica di questa neoplasia: la presenza di alti livelli di interferone gamma, una molecola prodotta dai linfociti che gioca un ruolo chiave nel sistema immunitario.

Il progetto di ricerca

“Il nostro obiettivo è togliere la sabbia sotto ai piedi alle cellule leucemiche e individuare il meccanismo che regola questa triade, ovvero il tipo di mutazione del gene TP53, l’infiammazione disfunzionale e la produzione di interferone gamma – conclude Curti – Inoltre, grazie alla collaborazione con il gruppo della professoressa Silvia Turroni dell’Università di Bologna, affiliata al laboratorio di Microbiomica Intestinale del Policlinico Sant’Orsola IRCCS, cercheremo di scoprire se il microbiota intestinale, così importante nella patogenesi di molte malattie in cui è implicato il sistema immunitario, può influenzare il grado di infiammazione e la produzione di interferone gamma nel midollo osseo dei pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazioni nel gene TP53”.

Per raggiungere questo obiettivo il gruppo di ricerca dell’Ematologia Seràgnoli si avvarrà anche della collaborazione di ricercatori dell’Emolinfopatologia del Policlinico Sant’Orsola (responsabile Elena Sabattini), dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano e dell’Università di Sheffield, con l’obiettivo di integrare competenze cliniche e traslazionali per accelerare il trasferimento dei risultati verso possibili applicazioni terapeutiche.

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