Gli scienziati “turbocaricano” le cellule immunitarie per attaccare il cancro alla prostata

I progressi potrebbero portare a terapie con cellule T più sicure ed efficaci per il cancro alla prostata e altri tumori solidi.

I ricercatori di UCLA e Stanford Medicine, in collaborazione con scienziati dell’Università dello Utah e della Columbia University, hanno progettato una nuova classe di cellule T superpotenziate, più forti, durature e più precise nel distruggere le cellule tumorali alla prostata, affinando il modo in cui interagiscono fisicamente con le cellule tumorali.

Invece di limitarsi a far legare più strettamente i recettori delle cellule T al cancro, il team, collaborando all’interno della rete del Parker Institute of Cancer Immunotherapy (PICI), ha introdotto un naturale “legame di cattura”, un’interazione simile a un amo da pesca che si rafforza quando le cellule si tirano l’una contro l’altra.

Questo permette alle cellule T di attaccarsi più efficacemente alle cellule tumorali nel momento in cui attaccano, aiutandole a riconoscere il tumore, rimanere attive più a lungo e fornire una risposta immunitaria più potente e mirata senza danneggiare i tessuti sani.

L’approccio, descritto sulla rivista Science, rappresenta un passo importante verso lo sviluppo di terapie a cellule T più sicure ed efficaci per il cancro alla prostata e potrebbe potenzialmente essere adattato per trattare una vasta gamma di altri tumori.

“Nel nostro lavoro collaborativo, dimostriamo che un solo cambiamento di amminoacido che introduce questi ‘ami da pesca’ è sufficiente a trasformare le cellule immunitarie in una potente modalità lettore”, ha dichiarato il co-autore senior dello studio, Dr. K. Christopher Garcia, Younger Family Professor e Professore di Biologia Strutturale presso la Stanford School of Medicine e investigatore dell’Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

“Progettando i bond di cattura, puntiamo a beneficiare più pazienti superando la tolleranza immunitaria”, ha dichiarato il co-autore senior Dr. Owen N. Witte, che detiene la Cattedra Presidenziale in Immunologia dello Sviluppo nel Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Genetica Molecolare ed è membro del UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center (JCCC).

Sia Garcia che Witte sono ricercatori presso PICI, dove stanno avanguardizzando lo sviluppo di immunoterapie oncologiche di nuova generazione.

Perché è importante

Le cellule T sono un’arma potente nella lotta contro il cancro, costituendo la base di trattamenti come la terapia con cellule CAR-T e gli inibitori dei checkpoint. Questa ricerca si concentra su un altro tipo di approccio immunoterapico chiamato terapia con recettori delle cellule T (TCR), che ingegnerizza le cellule T per riconoscere specifiche proteine sulle cellule tumorali, permettendo attacchi altamente mirati.

Molte di queste proteine, tuttavia, sono “auto-antigeni”, ovvero molecole normalmente presenti nel corpo.

Per impedire a queste cellule T di attaccare i tessuti sani, il sistema immunitario elimina naturalmente le cellule T più forti combattenti contro il cancro durante lo sviluppo.

Questo lascia dietro di sé recettori delle cellule T più deboli che potrebbero faticare a riconoscere e distruggere i tumori, in particolare quelli che hanno imparato a eludere le difese immunitarie.

Cosa ha fatto lo studio

Per superare questa sfida, i ricercatori di UCLA e Stanford Medicine si sono concentrati sulla perfezionamento dei recettori naturali delle cellule T per rafforzare la loro capacità di riconoscere una comune proteina del cancro alla prostata chiamata fosfatasi prostatica acida (PAP), comunemente espressa su tessuto prostatico e sui tumori della prostata.

Il team ha identificato un TCR naturalmente debole, noto come TCR156, che poteva rilevare la PAP ma non era abbastanza potente da uccidere efficacemente le cellule tumorali.

Utilizzando una tecnica innovativa chiamata ingegneria del legame di cattura, un concetto sviluppato dal Garcia Lab di Stanford Medicine, i ricercatori hanno “turbocaricato” le cellule T.

Nel corpo, le cellule T formano brevi legami meccanici con i loro bersagli, noti come legami di cattura, che le aiutano a percepire e rispondere alle minacce.

Modificando solo uno o due amminoacidi nel recettore delle cellule T, gli scienziati sono riusciti a rafforzare questi legami preservando la naturale capacità delle cellule T di riconoscere il loro bersaglio specifico.

Furono create e testate molteplici versioni ingegnerizzate del TCR156. Due candidati si sono rivelati i più efficaci.

Queste cellule T ingegnerizzate sono state analizzate per la loro capacità di riconoscere tumori, rilasciare molecole antitumori, proliferare e resistere all’esaurimento.

Sono state utilizzate immagini avanzate, sequenziamento dell’RNA a singola cellula e analisi strutturali per confermare che le modifiche miglioravano la funzione delle cellule T mantenendo la precisione ed evitando effetti fuori bersaglio.

Studi strutturali e di modellazione al computer hanno mostrato che le mutazioni del legame di cattura non cambiavano la forma complessiva del TCR, ma la preparavano a formare una nuova interazione con la PAP quando la cellula T si attivava nel tumore, spiegando come le cellule T ingegnerizzate potessero rimanere altamente specifiche aumentando drasticamente la loro capacità di uccidere il cancro.

Cosa hanno trovato

I ricercatori hanno scoperto che un singolo cambiamento di amminoacido creava un punto caldo di legame di cattura che migliorava significativamente la funzione delle cellule T.

Questo cambiamento non ha avuto un contatto diretto con la proteina tumorale fino a quando la cellula T non ha attivato dinamicamente, dimostrando che una minima modifica può avere un effetto significativo.

La cosa più importante è che le modifiche non hanno fatto sì che le cellule attacchiassero i tessuti sani.

La forza e la durata del legame del TCR con il PAP sotto forza erano migliori predittori della capacità di uccidere tumori rispetto alle misure tradizionali di forza di legame. In esperimenti di laboratorio, le cellule T ingegnerizzate hanno mostrato un contatto più lungo con le cellule tumorali, una maggiore secrezione di molecole uccidenti come Granzyme B, IFNγ e TNFα, e una proliferazione migliorata resistendo all’esaurimento.

Nei modelli murini, le cellule T ingegnerizzate avevano ritardato o completamente fermato la crescita tumorale, mentre quelle che ricevevano cellule T non modificate mostravano scarso effetto.

Le analisi delle cellule immunitarie all’interno dei tumori hanno rivelato che le cellule T ingegnerizzate erano più capaci di persistere, mantenere uno stato simile a uno stambo e resistere all’esaurimento, una limitazione comune delle terapie immunitarie.

“Utilizzando studi strutturali avanzati a risoluzione atomica, siamo riusciti a dimostrare come un piccolo cambiamento, solo un amminoacido all’interfaccia tra un recettore delle cellule T e una proteina del cancro alla prostata chiamata PAP, possa prolungare la durata del legame, potenziando drasticamente la capacità delle cellule T di uccidere i tumori nei modelli viventi”, ha detto la dottoressa Xiaojing Tina Chen, co-primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Cellulare della Stanford School of Medicine.

Chen è destinatario della borsa di studio Walter Benjamin assegnata dalla Fondazione Tedesca per la Ricerca (Deutsche Forschungsgemeinschaft).

“Questo lavoro dimostra che il controllo tumorale può essere collegato a un singolo legame molecolare”, ha aggiunto il co-primo autore Dr. Zhiyuan Mao, ricercatore post-dottorato presso il Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Genetica Molecolare e nel Dipartimento di Farmacologia Molecolare e Medica della David Geffen School of Medicine della UCLA.

Mao è inoltre destinatario della borsa di studio postdottorale UCLA JCCC, del Prostate Cancer Foundation (PCF) Young Investigator Award e di una borsa di studio postdottorale del Cancer Research Institute (CRI) Irvington.

Impatto dei risultati

Lo studio dimostra che l’ingegneria del legame di cattura può rendere le cellule T molto più forti contro il cancro alla prostata, evitando i rischi dell’ingegneria tradizionale dei recettori delle cellule T, inclusi gli attacchi ai tessuti sani.

I risultati suggeriscono anche un nuovo modo per prevedere quali terapie con cellule T avranno successo.

Misurando quanto a lungo le cellule T formano legami con i bersagli tumorali sotto forza meccanica, un metodo chiamato sonda di forza biomembrana, i ricercatori possono prevedere con maggiore precisione quali cellule ingegnerizzate saranno più efficaci nell’eliminare i tumori.

“Questi risultati suggeriscono che l’ingegneria del legame di cattura potrebbe essere una strategia generalizzabile per migliorare le terapie con cellule T per molti tumori”, ha detto Garcia.

“Creando cellule T più forti, durature e altamente precise, l’approccio avvicina il campo a terapie cellulari adottive più sicure ed efficaci per i pazienti”, ha detto Witte, direttore fondatore emerito del Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso UCLA e co-direttore del PICI Center di UCLA.

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