La nuova terapia con cellule KIR-CAR T promettente in molteplici tumori solidi

Il primo studio clinico di Fase I utilizza una terapia con cellule CAR T modellata sulle cellule killer naturali e progettata per limitare l’esaurimento delle cellule T.

Un tipo innovativo di terapia con cellule CAR T, chiamato KIR-CAR, si è dimostrato sicuro, con un’efficacia crescente corrispondente a dosi più elevate del trattamento sperimentale in nove pazienti con cancro ovarico avanzato, mesotelioma o colangiocarcinoma (cancro dei dotti biliari), secondo un primo rapporto di uno studio clinico di fase I per l’escalation della dose.

I risultati rappresentano i primi dati clinici per questo KIR-CAR, che utilizza recettori simili alle cellule natural killer (NK) per superare l’esaurimento delle cellule T e limitare gli effetti collaterali. Janos L. Tanyi, investigatore principale dello studio clinico multisito STAR-101 Fase 1 e professore associato di Ostetricia e Ginecologia presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, ha condiviso i risultati in una sessione plenaria sugli studi clinici presso l’American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting (Abstract CT104).

“Questo è entusiasmante perché stiamo osservando buoni segnali di efficacia, anche a basse dosi, e una tossicità limitata nei tipi di cancro che non hanno mai avuto una terapia cellulare approvata,” ha detto Tanyi.

“Man mano che continuiamo l’arruolamento e l’aumento del dosaggio, speriamo di vedere più tumori di pazienti rispondere alla terapia e la persistenza e longevità delle cellule T, il tutto con meno effetti collaterali rispetto alla terapia convenzionale con cellule CAR T.”

Una CAR T con interruttore ‘on-off’

Come ha osservato Carl June, pioniere della terapia con cellule T CAR di Penn e Richard W. Vague Professore in Immunoterapia, nella sessione plenaria di apertura del Congresso Annuale dell’AACR, i ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando per far avanzare le terapie cellulari—che hanno trasformato il trattamento di molti tumori del sangue—in un ambiente di tumore solido.

Il KIR-CAR utilizzato in questo studio, SynKIR-110, è il primo del suo genere ad essere introdotto negli studi clinici. Il design, basato sui recettori delle cellule NK, è un modello “multi-catena”, che si differenzia dall’approccio “a catena singola” delle tradizionali cellule T CAR.

Nel nuovo modello multi-catena, le funzioni di legame antigenico e stimolazione sono svolte su catene separate.

Una catena indirizza la cellula T a riconoscere il bersaglio sulla superficie della cellula tumorale, mentre l’altra innesca l’attacco una volta trovato il bersaglio.

Questo permette alla cellula T di riposare quando non sta attaccando un tumore, invece di rimanere costantemente attiva. Quando viene trovato un antigene tumorale, le due catene si uniscono, attivando la cellula T per attaccare il cancro.

“Il design KIR-CAR fornisce un meccanismo naturale di ‘on-off’, che aiuta a evitare il problema dell’esaurimento delle cellule T,” ha spiegato Tanyi.

“Il CAR si accende quando trova il bersaglio, lo uccide e poi riposa, invece di bruciare costantemente energia. Poiché non è continuamente ‘acceso’, limita anche gli eventi avversi immunologici dovuti all’interazione delle cellule T CAR con cellule sane.”

SynKIR-110 è stato sviluppato dallo sponsor dello studio clinico, Verismo Therapeutics, una società spinout di Penn fondata da diversi membri attuali ed ex della facoltà del Penn and Penn’s Center for Cellular Immunotherapies.

Segnali positivi in pazienti con poche opzioni rimaste

SynKIR-110 prende di mira la mesotelina, scelta perché è ampiamente espressa su diversi tumori solidi e ha espressione assente o bassa sulle cellule normali.

Lo studio clinico ha arruolato pazienti con diversi tumori che esprimono mesotelina, tra cui cancro ovarico avanzato, mesotelioma o colangiocarcinoma (cancro dei dotti biliari).

Questi tumori sono tipicamente aggressivi e/o rari, con opzioni di trattamento efficaci limitate, soprattutto se il tumore si ripresenta dopo il trattamento iniziale.

Ad esempio, circa il 70 percento dei tumori ovarici si ripresenta dopo il trattamento standard, che può includere chirurgia, radioterapia e chemioterapia.

Per essere idonei allo studio, i pazienti devono aver già ricevuto almeno un trattamento standard precedente e aver sperimentato una ricaduta.

I nove pazienti che facevano parte di questo rapporto avevano ricevuto in media quattro diverse linee di terapia prima di arruolarsi un po’.

Come studio di aumento della dose di Fase I, gli obiettivi principali erano la sicurezza e la presenza della dose massima tollerata, con la dose che aumentava dopo che tre pazienti erano stati trattati in ciascuna delle prime tre coorti.

Il trattamento è stato sicuro, senza tossicità limitanti della dose riportata. Tre pazienti (33%) hanno sperimentato la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di basso grado, un effetto collaterale noto e gestibile della terapia con cellule CAR T.

Non sono stati presenti casi di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettori immunitarie (ICANS), un altro effetto collaterale noto della terapia con cellule CAR T.

Fino al 44 percento di stabilizzazione della malattia è stata osservata in quattro pazienti, con un paziente nella coorte a dose più alta che ha avuto una risposta parziale ancora in corso.

I campioni di sangue prelevati dai pazienti dopo il trattamento hanno indicato anche che il picco di espansione della proliferazione delle cellule CAR T aumentava con ogni dose.

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