Cellule CAR T ultrasensibili per trattare i tumori solidi

Una nuova forma di cellule CAR T altamente sensibili mira a superare uno dei maggiori ostacoli nelle immunoterapie tumorali solide: il modo in cui i tumori solidi mancano di un unico bersaglio superficiale ampiamente condiviso.

Sebbene le cellule CAR T sono efficaci contro alcuni tumori del sangue, non lo sono per tumori solidi.

Ora, una nuova forma di cellule CAR T altamente sensibili mira a superare uno dei maggiori ostacoli nelle immunoterapie tumorali solide: il modo in cui i tumori solidi mancano di un unico bersaglio superficiale ampiamente condiviso.

Progettando un recettore ultra-sensibile in grado di rilevare anche le quantità più piccole della proteina CD70, i ricercatori riferiscono di essere riusciti a eradicare tumori ai reni, ovarico e pancreas in modelli preclinici.

I risultati forniscono una strategia potenziale per trattare un’ampia gamma di tumori solidi.

I recettori degli antigeni chimerici (CAR) sono dispositivi molecolari “homing” ingegnerizzati che aumentano le funzioni delle cellule immunitarie per riconoscere e attaccare specifici bersagli della malattia.

Le cellule T CAR che mirano al CD19 hanno trasformato il trattamento di alcuni tumori del sangue e hanno dimostrato successo nel produrre remissioni durature in pazienti che hanno mostrato resistenza ad altre terapie.

Tuttavia, a differenza di molti tumori del sangue, i tumori solidi non hanno un unico bersaglio superficiale ampiamente condiviso che sia costantemente presente nelle cellule tumorali e in gran parte assente nei tessuti sani.

Studi precedenti hanno suggerito che il CD70 potrebbe essere un bersaglio promettente per future immunoterapie CAR T, poiché è anormalmente sovraprodotto in diversi tumori solidi.

Tuttavia, l’espressione del CD70 in questi tumori è disomogenea: alcune cellule tumorali lo mostrano abbondantemente mentre altre ne esprimono poca o nessuna.

Per comprendere meglio i limiti della terapia CAR in questi tumori, Sophie Hanina e colleghi hanno sviluppato modelli di laboratorio xenoinnesti derivati dai pazienti che riproducono l’espressione patchwork del CD70 osservata nei pazienti con cancro al rene.

Hanno scoperto che l’espressione del CD70 esiste su uno spettro in tutte le cellule tumorali; anche quelli etichettati come CD70 negativi esprimevano livelli molto bassi di CD70, anche se non a un livello abbastanza alto da essere rilevato e distrutto dalle cellule T CAR convenzionali.

Sulla base di questa scoperta, gli autori hanno progettato un recettore antigenico chimerico molto più sensibile e altamente selettivo chiamato recettore delle cellule T HLA-indipendenti (HIT) e hanno dimostrato, nei modelli murini e cellulari, di poter rilevare ed eliminare cellule tumorali con espressione molto bassa di CD70.

Secondo i risultati, queste cellule CD70-HIT hanno completamente e duraturamente eradicato tumori con livelli misti di espressione di CD70 in modelli di cancro renale, ovarico e pancreatico.

“Venti o più tipi di tumori solidi esprimono CD70 eterogeneamente,” scrivono gli autori. I nostri risultati posizionano CD70 come bersaglio pan-tumorale e forniscono un modello per scoprire ulteriori bersagli stealth adatti ad approcci immunoterapeutici sensibili di fronte a un’apparente eterogeneità degli antigeni tumorali.”

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