Diabete: orforglipron, supera semaglutide orale nel controllo glicemico e nella perdita di peso

Redazione

Febbraio 28, 2026 - 08:30

Diabete: orforglipron, supera semaglutide orale nel controllo glicemico e nella perdita di peso

Secondo lo studio pubblicato su The Lancet, nell’endpoint primario, orforglipron 36 mg ha ridotto l’HbA1c del 2,2% rispetto all’1,4% con semaglutide orale 14 mg nello studio ACHIEVE-3. In un endpoint secondario chiave, i partecipanti trattati con orforglipron 36 mg hanno perso 8.9 kg (9,2%) rispetto a 5 kg (5,3%) con semaglutide orale 14 mg, pari a una perdita di peso relativa superiore del 73,6%.

Eli Lilly a annunciato oggi i risultati dettagliati di ACHIEVE-3, il primo studio di Fase 3 testa-a-testa che ha valutato sicurezza ed efficacia di orforglipron, una piccola molecola orale agonista del recettore GLP-1 senza restrizioni relative a cibo o acqua, rispetto a semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina.

Lo studio, della durata di 52 settimane, ha arruolato 1.698 partecipanti in quattro gruppi di trattamento: orforglipron 12 mg e 36 mg e semaglutide orale 7 mg e 14 mg. In ACHIEVE-3, orforglipron ha dimostrato superiorità rispetto a semaglutide orale sull’endpoint primario e su tutti gli endpoint secondari chiave, con miglioramenti significativamente maggiori di HbA1c e peso.

I risultati sono stati pubblicati oggi su The Lancet.

«I risultati di ACHIEVE-3 evidenziano i potenziali vantaggi di orforglipron rispetto a semaglutide orale nel diabete di tipo 2: maggiore riduzione dell’HbA1c, maggiore perdita di peso e possibilità di assunzione senza vincoli di tempo rispetto ai pasti o all’acqua: una combinazione che può fare una differenza significativa per le persone che gestiscono la propria malattia giorno dopo giorno – ha dichiarato Kenneth Custer, Ph.D., Executive Vice President e Presidente di Lilly Cardiometabolic Health – Con le sottomissioni regolatorie già avviate a livello internazionale e l’azione della FDA sull’obesità prevista per il prossimo trimestre, a ci stiamo concentrando per rendere questa opzione disponibile per i pazienti nel più breve tempo possibile».

Risultati completi dello studio ACHIEVE-3

		Semaglutide orale 7 mg	Semaglutide orale 14 mg	Orforglipron 12 mg	Orforglipron 36 mg
Endpoint primario
Cambiamento nell’ HbA1c rispetto al basale di 8,3% alla settimana 52	Stima dell’efficacia²	-1.1%	-1.4%	-1.9%^i,ii	-2.2%^i,ii
	Estimand di regime terapeutico³	−1.2%	−1.5%	−1.7%^i,iii	−1.9%^i,ii
Endpoint Secondari
Variazione del peso corporeo rispetto al basale di 97,0 kg (213,9 libbre) a settimana 52^iv	Stima dell’efficacia	-3.7% (-3.6 kg)	-5.3% (-5.0 kg)	-6.7%^i,iii (-6.6 kg)	-9.2%^i,ii (-8.9 kg)
	Estimand di regime terapeutico	−3.9% (-3.8 kg)	−5.3% (-5.2 kg)	−6.1%ⁱ (-6.2 kg)	−8.2%^i,ii (-8.1 kg)
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto l’HbA1c <7% a settimana 52	Stima dell’efficacia	54.6%	66.1%	80.0%^i,ii	85.4%^i,ii
	Estimand di regime terapeutico	53.9%	63.8%	72.2%^i,iii	75.8%^i,ii
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto l’HbA1c ≤6,5% a settimana 52	Stima dell’efficacia	40.9%	50.9%	71.8%^i,ii	76.8%^i,ii
	Estimand di regime terapeutico	38.4%	48.3%	62.7%^i,ii	67.7%^i,ii
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto HbA1c <5,7% a settimana 52^iv	Stima dell’efficacia	7.8%	12.5%	25.4%^i,ii	37.1%^i,ii
	Estimand di regime terapeutico	7.4%	11.7%	21.4%^i,ii	31.4%^i,ii

Orforglipron ha inoltre evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto al basale su fattori di rischio cardiovascolare chiave, tra cui colesterolo non-HDL, colesterolo HDL, colesterolo VLDL, colesterolo totale, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi.^⁴

«Nel confronto diretto con semaglutide orale, lo studio ACHIEVE 3 ha dimostrato la superiorità del trattamento su specifici endpoint chiave, tra cui il controllo dell’emoglobina glicata e la riduzione del peso corporeo – dichiara Stefano Del Prato, Affiliate Professor, Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science, Scuola Universitaria Superiore Sant’Anna di Pisa. – Questi risultati confermano il potenziale di orforglipron come nuova opzione terapeutica orale per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2».

Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron in ACHIEVE-3 è risultato coerente con quanto osservato negli studi precedenti.

Per orforglipron e semaglutide orale, gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, diarrea, vomito, dispepsia e riduzione dell’appetito.

I tassi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati 8,7% (12 mg) e 9,7% (36 mg) per orforglipron, rispetto a 4,5% (7 mg) e 4,9% (14 mg) per semaglutide orale.

Lilly ha presentato orforglipron alle autorità regolatorie in oltre 40 Paesi; negli Stati Uniti è prevista più avanti nel corso dell’anno la sottomissione per l’indicazione diabete di tipo 2.

Orforglipron (or-for-GLIP-ron) è un farmaco sperimentale orale, agonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), piccola molecola (non peptidico), somministrato una volta al giorno, che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni relative all’assunzione di cibo o acqua.

Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018. Chugai e Lilly hanno pubblicato congiuntamente i dati di farmacologia preclinica di questa molecola.

Lilly sta conducendo studi di Fase 3 su orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso con almeno una condizione medica correlata al peso.

Orforglipron è inoltre in valutazione come potenziale trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS) e dell’ipertensione in adulti con obesità.

ACHIEVE-3 (NCT06045221) è uno studio di Fase 3, della durata di 52 settimane, randomizzato e in aperto, che valuta efficacia e sicurezza di orforglipron rispetto a semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina.

Lo studio ha randomizzato 1.698 partecipanti in Stati Uniti, Argentina, Cina, Giappone, Messico e Porto Rico, assegnandoli a ricevere orforglipron 12 mg o 36 mg oppure semaglutide orale 7 mg o 14 mg, con rapporto di randomizzazione 1:1:1:1.

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che, dopo 52 settimane, orforglipron è non inferiore a semaglutide orale nella riduzione dell’HbA1c rispetto al basale, confrontando le dosi più bassa e più alta.

Tutti i partecipanti assegnati a orforglipron hanno iniziato lo studio con 1 mg una volta al giorno, aumentando poi la dose con una titolazione progressiva a intervalli di quattro settimane fino al raggiungimento della dose di mantenimento randomizzata di12 mg (passaggi: 1 mg, 3 mg, 6 mg) oppure di 36 mg (passaggi: 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg).

Tutti i partecipanti assegnati a semaglutide orale hanno iniziato con 3 mg una volta al giorno, con incremento progressivo a intervalli di quattro settimane fino alla dose di mantenimento randomizzata di 7 mg (passaggio: 3 mg) o 14 mg (passaggi: 3 mg e 7 mg).

Qualora i partecipanti non fossero stati in grado di tollerare una dose di orforglipron o semaglutide orale, era consentita una sola volta nel corso dello studio una riduzione alla dose precedente, con dose minima di orforglipron 3 mg o semaglutide orale 7 mg.

Il programma globale di sviluppo clinico di Fase 3 ACHIEVE per orforglipron ha arruolato oltre 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi registrativi globali.

Il programma è iniziato nel 2023, con risultati dettagliati dei tre restanti studi registrativi attesi più avanti nel corso dell’anno.

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