Il litio potrebbe spiegare – e curare – il morbo di Alzheimer?

Uno studio dimostra per la prima volta che il litio svolge un ruolo essenziale nella normale funzione cerebrale e può conferire resistenza all’invecchiamento cerebrale e al morbo di Alzheimer. Gli scienziati hanno scoperto che il litio si esaurisce nel cervello legandosi alle placche amiloidi tossiche, rivelando un nuovo modo in cui l’Alzheimer può iniziare. Una nuova classe di composti a base di litio evita il legame con la placca e inverte l’Alzheimer e l’invecchiamento cerebrale nei topi, senza tossicità.

Qual è la prima scintilla che accende la marcia del morbo di Alzheimer? Perché alcune persone con cambiamenti cerebrali simili all’Alzheimer non sviluppano mai la demenza? Queste domande hanno tormentato i neuroscienziati per decenni.

Ora, un team di ricercatori della Harvard Medical School potrebbe aver trovato una risposta: la carenza di litio nel cervello.

Il lavoro, pubblicato il 6 agosto su Nature, mostra per la prima volta che il litio si trova naturalmente nel cervello, lo protegge dalla neurodegenerazione e mantiene la normale funzione di tutti i principali tipi di cellule cerebrali.

I risultati, che hanno richiesto 10 anni di lavoro, si basano su una serie di esperimenti sui topi e su analisi di campioni di tessuto cerebrale umano e di sangue di individui in vari stadi di salute cognitiva.

Gli scienziati hanno scoperto che la perdita di litio nel cervello umano è uno dei primi cambiamenti che portano all’Alzheimer, mentre nei topi, una simile deplezione di litio ha accelerato la patologia cerebrale e il declino della memoria.

Il team ha inoltre scoperto che i livelli ridotti di litio derivavano dal legame con le placche amiloidi e dall’alterazione dell’assorbimento nel cervello.

In un’ultima serie di esperimenti, il team ha scoperto che un nuovo composto di litio che evita la cattura da parte delle placche amiloidi ha ripristinato la memoria nei topi.

I risultati unificano le osservazioni decennali nei pazienti, fornendo una nuova teoria della malattia e una nuova strategia per la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento.

L’Alzheimer, che colpisce circa 400 milioni di persone in tutto il mondo, comporta una serie di anomalie cerebrali – come grumi della proteina beta amiloide, grovigli neurofibrillari della proteina tau e perdita di una proteina protettiva chiamata REST – ma queste non hanno mai spiegato l’intera storia della malattia.

Ad esempio, alcune persone con tali anomalie non mostrano segni di declino cognitivo.

E i trattamenti sviluppati di recente che prendono di mira l’amiloide-beta in genere non invertono la perdita di memoria e riducono solo modestamente il tasso di declino.

È anche chiaro che i fattori genetici e ambientali influenzano il rischio di Alzheimer, ma gli scienziati non hanno capito perché alcune persone con gli stessi fattori di rischio sviluppano la malattia mentre altre no.

Il litio, hanno detto gli autori dello studio, potrebbe essere un anello mancante critico.

“L’idea che la carenza di litio possa essere una causa dell’Alzheimer è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso”, ha detto l’autore senior Bruce Yankner, professore di genetica e neurologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS, che negli anni ’90 è stato il primo a dimostrare che l’amiloide-beta è tossica.

Lo studio suscita speranze che i ricercatori possano un giorno utilizzare il litio per trattare la malattia nella sua interezza piuttosto che concentrarsi su un singolo aspetto come l’amiloide-beta o la tau.

Una delle principali scoperte dello studio è che quando l’amiloide-beta inizia a formare depositi nelle prime fasi della demenza sia negli esseri umani che nei modelli murini, si lega al litio, riducendo la funzione del litio nel cervello.

I livelli più bassi di litio colpiscono tutti i principali tipi di cellule cerebrali e, nei topi, danno origine a cambiamenti che ricapitolano il morbo di Alzheimer, inclusa la perdita di memoria.

Gli autori hanno identificato una classe di composti del litio in grado di eludere la cattura da parte dell’amiloide-beta.

Il trattamento dei topi con il più potente composto che elude l’amiloide, chiamato orotato di litio, ha invertito la patologia del morbo di Alzheimer, ha prevenuto il danno alle cellule cerebrali e ha ripristinato la memoria.

Sebbene i risultati debbano essere confermati negli esseri umani attraverso studi clinici, suggeriscono che la misurazione dei livelli di litio potrebbe aiutare lo screening per l’Alzheimer precoce.

Inoltre, i risultati sottolineano l’importanza di testare i composti di litio che eludono l’amiloide per il trattamento o la prevenzione.

Altri composti di litio sono già usati per trattare il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore, ma vengono somministrati a concentrazioni molto più elevate che possono essere tossiche, soprattutto per le persone anziane.

Il team di Yankner ha scoperto che l’orotato di litio è efficace a un millesimo di quella dose, sufficiente per imitare il livello naturale di litio nel cervello. I topi trattati per quasi tutta la loro vita adulta non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità.

“Devi stare attento all’estrapolazione da modelli murini, e non lo sai mai fino a quando non lo provi in uno studio clinico umano controllato”, ha detto Yankner. “Ma finora i risultati sono molto incoraggianti”.

La deplezione di litio è un segno precoce dell’Alzheimer

Yankner si interessò al litio mentre lo usava per studiare la proteina neuroprotettiva REST. Scoprire se il litio si trova nel cervello umano e se i suoi livelli cambiano con lo sviluppo e il progresso della neurodegenerazione, tuttavia, richiedeva l’accesso al tessuto cerebrale, che generalmente non può essere accessibile nelle persone viventi.

Così il laboratorio ha collaborato con il Rush Memory and Aging Project di Chicago, che ha una banca di tessuto cerebrale post-mortem donato da migliaia di partecipanti allo studio attraverso l’intero spettro della salute cognitiva e della malattia.

Avere quella portata era fondamentale perché cercare di studiare il cervello nelle ultime fasi dell’Alzheimer è come guardare un campo di battaglia dopo una guerra, ha detto Yankner; Ci sono molti danni ed è difficile dire come tutto sia iniziato.

Ma nelle prime fasi, “prima che il cervello sia gravemente danneggiato, si possono ottenere indizi importanti”, ha detto.

Guidato dal primo autore Liviu Aron, ricercatore senior presso lo Yankner Lab, il team ha utilizzato un tipo avanzato di spettroscopia di massa per misurare i livelli di tracce di circa 30 metalli diversi nel cervello e nel sangue di persone cognitivamente sane, quelle in una fase iniziale di demenza chiamata decadimento cognitivo lieve e quelle con Alzheimer avanzato.

Il litio era l’unico metallo che aveva livelli marcatamente diversi tra i gruppi e cambiava nelle prime fasi della perdita di memoria.

I suoi livelli erano alti nei donatori cognitivamente sani, ma notevolmente diminuiti in quelli con compromissione lieve o Alzheimer conclamato.

Il team ha replicato i suoi risultati in campioni ottenuti da più banche del cervello a livello nazionale.

L’osservazione è in linea con precedenti studi sulla popolazione che mostrano che livelli più elevati di litio nell’ambiente, anche nell’acqua potabile, sono accompagnati da tassi più bassi di demenza.

Ma il nuovo studio è andato oltre osservando direttamente il litio nel cervello di persone che non avevano ricevuto il litio come trattamento, stabilendo un intervallo che costituisce livelli normali e dimostrando che il litio svolge un ruolo essenziale nella fisiologia del cervello.

“Il litio risulta essere come altri nutrienti che otteniamo dall’ambiente, come il ferro e la vitamina C”, ha detto Yankner.

“È la prima volta che qualcuno ha dimostrato che il litio esiste a un livello naturale che è biologicamente significativo senza somministrarlo come farmaco”.

Poi Yankner e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti. Hanno dimostrato nei topi che la deplezione di litio non è solo legata all’Alzheimer, ma aiuta a guidarla.

La perdita di litio provoca la gamma di cambiamenti legati all’Alzheimer

I ricercatori hanno scoperto che l’alimentazione di topi sani con una dieta a basso contenuto di litio ha abbassato i livelli di litio nel cervello a un livello simile a quello dei pazienti con Alzheimer.

Questo sembra accelerare il processo di invecchiamento, dando origine a infiammazione cerebrale, perdita di connessioni sinaptiche tra i neuroni e declino cognitivo.

Nei modelli murini di Alzheimer, il litio impoverito ha accelerato notevolmente la formazione di placche di amiloide-beta e strutture che assomigliano a grovigli neurofibrillari.

La deplezione di litio ha anche attivato le cellule infiammatorie nel cervello chiamate microglia, compromettendo la loro capacità di degradare l’amiloide; ha causato la perdita di sinapsi, assoni e mielina che protegge i neuroni; e declino cognitivo accelerato e perdita di memoria, tutti segni distintivi del morbo di Alzheimer.

Gli esperimenti sui topi hanno inoltre rivelato che il litio ha alterato l’attività di geni noti per aumentare o ridurre il rischio di Alzheimer, incluso il più noto, l’APOE.

Reintegrare il litio somministrando ai topi orotato di litio nella loro acqua ha invertito il danno correlato alla malattia e ripristinato la funzione della memoria, anche nei topi più anziani con malattia avanzata.

In particolare, il mantenimento di livelli stabili di litio nei primi anni di vita ha prevenuto l’insorgenza dell’Alzheimer, una scoperta che ha confermato che il litio alimenta il processo della malattia.

“Ciò che mi colpisce di più del litio è l’effetto diffuso che ha sulle varie manifestazioni dell’Alzheimer. Non ho mai visto nulla di simile in tutti i miei anni di lavoro su questa malattia”, ha detto Yankner.

Una strada promettente per il trattamento dell’Alzheimer

Alcuni studi clinici limitati sul litio per l’Alzheimer hanno dimostrato una certa efficacia, ma i composti di litio che hanno usato – come lo standard clinico, il carbonato di litio – possono essere tossici per le persone anziane alle alte dosi normalmente utilizzate in clinica.

La nuova ricerca spiega perché: l’amiloide-beta stava sequestrando questi altri composti del litio prima che potessero funzionare.

Yankner e colleghi hanno scoperto l’orotato di litio sviluppando una piattaforma di screening che cerca una libreria di composti per quelli che potrebbero bypassare l’amiloide-beta.

Altri ricercatori possono ora utilizzare la piattaforma per cercare ulteriori composti di litio che eludono l’amiloide che potrebbero essere ancora più efficaci.

“Una delle scoperte più galvanizzanti per noi è stata che c’erano effetti profondi a questa dose squisitamente bassa”, ha detto Yankner.

Se replicato in ulteriori studi, i ricercatori affermano che lo screening del litio attraverso esami del sangue di routine potrebbe un giorno offrire un modo per identificare gli individui a rischio di Alzheimer che trarrebbero beneficio dal trattamento per prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia.

Studiare i livelli di litio nelle persone che sono resistenti all’Alzheimer con l’avanzare dell’età potrebbe aiutare gli scienziati a stabilire un livello target che potrebbero aiutare i pazienti a mantenere per prevenire l’insorgenza della malattia, ha detto Yankner.

Poiché il litio non ha ancora dimostrato di essere sicuro o efficace nella protezione contro la neurodegenerazione negli esseri umani, Yankner sottolinea che le persone non dovrebbero assumere composti di litio da soli.

Ma ha espresso un cauto ottimismo sul fatto che l’orotato di litio o un composto simile andrà avanti negli studi clinici nel prossimo futuro e potrebbe alla fine cambiare la storia del trattamento dell’Alzheimer.

“La mia speranza è che il litio faccia qualcosa di più fondamentale delle terapie anti-amiloide o anti-tau, non solo diminuendo ma invertendo il declino cognitivo e migliorando la vita dei pazienti”, ha detto.

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