Perché alcune regioni del cervello resistono all’Alzheimer?

I ricercatori dell’UCSF creano una “Google Maps” per il modo in cui la tau si muove nel cervello dei malati di Alzheimer.

È stato riconosciuto da tempo che l’Alzheimer colpisce le regioni del cervello in modo diverso e che la proteina tau svolge un ruolo importante nella malattia.

Normalmente, la tau aiuta a stabilizzare i neuroni, ma nell’Alzheimer inizia a ripiegarsi male e ad aggrovigliarsi all’interno dei neuroni.

Si diffonde in tutto il cervello, formando grumi tossici che compromettono la funzione neuronale e, infine, portano alla morte cellulare.

Le aree cerebrali come la corteccia entorinale e l’ippocampo soccombono presto ai grovigli tau, mentre altre aree, come le cortecce sensoriali primarie, rimangono resistenti alla malattia.

Nel tentativo di comprendere meglio questa vulnerabilità selettiva (SV) o resilienza (SR) all’Alzheimer, i ricercatori hanno esaminato l’associazione genica e gli studi transgenici per identificare i geni di rischio dell’Alzheimer.

Ma la ricerca passata non ha mostrato un chiaro legame tra la posizione dei fattori di rischio genetici e la patologia tau associata.

Ora, un nuovo studio condotto da ricercatori dell’UC San Francisco ha fatto un passo avanti verso la risposta a questa domanda, combinando l’imaging cerebrale, la genetica e la modellazione matematica avanzata in una nuova potente lente.

Lo studio, pubblicato il 9 luglio su Brain, mostra molteplici percorsi distinti attraverso i quali i geni di rischio conferiscono vulnerabilità o resilienza nell’Alzheimer.

Lo studio ha introdotto un modello di diffusione della malattia chiamato modello di diffusione della rete estesa (eNDM).

I ricercatori hanno applicato questo modello su scansioni cerebrali di 196 individui in varie fasi dell’Alzheimer.

Hanno sottratto ciò che il modello aveva previsto da ciò che avevano visto nelle scansioni. Gli avanzi, chiamati “tau residua”, indicavano aree in cui qualcos’altro oltre alle connessioni cerebrali influenza l’accumulo di tau – in questo caso, i geni.

Utilizzando le mappe di espressione genica del cervello dell’Allen Human Brain Atlas, i ricercatori hanno testato il grado in cui i geni di rischio dell’Alzheimer spiegano i modelli di tau sia reale che residua.

Ciò ha permesso loro di distinguere gli effetti genetici che agiscono con o indipendentemente dal cablaggio del cervello.

“Pensiamo al nostro modello come a Google Maps per la tau”, ha detto l’autore senior dello studio Ashish Raj, professore di radiologia e imaging biomedico dell’UCSF. “Prevede dove probabilmente andrà la proteina, utilizzando i dati di connessione cerebrale del mondo reale di persone sane”.

Il team di studio ha scoperto quattro tipi di geni distinti in base a quanto e in che modo erano predittivi della tau: vulnerabilità allineata alla rete (SV-NA), che sono geni che aumentano la diffusione della tau lungo il cablaggio del cervello;

Network-Independent Vulnerability (SV-NI), che sono geni che promuovono l’accumulo di tau in modi non correlati alla connettività;

Resilienza allineata alla rete (SR-NA), che sono geni che aiutano a proteggere le regioni che altrimenti sarebbero hotspot tau;

e la resilienza indipendente dalla rete (SR-NI), che sono geni che offrono protezione al di fuori del percorso abituale della rete, come scudi nascosti in punti improbabili.

“I geni allineati alla vulnerabilità si occupavano di stress, metabolismo e morte cellulare; quelli legati alla resilienza sono stati coinvolti nella risposta immunitaria e nella pulizia dell’amiloide-beta, un altro colpevole dell’Alzheimer”, ha detto il primo autore dello studio Chaitali Anand, ricercatore post-dottorato dell’UCSF.

“In sostanza, i geni che rendono le parti del cervello più o meno probabili di essere colpite dall’Alzheimer lavorano attraverso diversi lavori: alcuni controllano come si muove la tau, altri si occupano delle difese interne o dei sistemi di pulizia”.

Questa ricerca si basa su un altro recente studio dell’UCSF sui topi, pubblicato il 21 maggio su Alzheimer’s & Dementia, che ha dimostrato che la tau non viaggia in modo casuale o si diffonde passivamente; Invece, segue i percorsi di cablaggio del cervello con una distinta preferenza direzionale.

Utilizzando un sistema di equazioni differenziali chiamato Network Diffusion Model (NDM), il team di ricerca è stato in grado di mostrare la dinamica della diffusione della tau tra le regioni cerebrali collegate, sfidando la visione tradizionale secondo cui la tau si diffonde semplicemente diffondendosi attraverso lo spazio extracellulare o fuoriuscendo dai neuroni morenti.

“La nostra ricerca ha dimostrato che la tau si propaga in modo transsinaptico, viaggiando lungo proiezioni assonali guidate da processi di trasporto attivo piuttosto che da diffusione passiva, e sfruttando i percorsi neurali attivi nella direzione retrograda preferita”, ha detto Justin Torok, un ricercatore post-dottorato che lavora nel laboratorio di Raj.

Nel presente studio, le analisi basate sulla rete hanno integrato gli approcci esistenti per convalidare e identificare i determinanti genetici della vulnerabilità selettiva e della resilienza.

Geni che rispondono indipendentemente dalla rete avendo funzioni biologiche diverse rispetto a quei geni che rispondono di concerto con la rete.

“Questo studio offre una mappa di speranza: una che fonde la biologia e le mappe cerebrali in una strategia più intelligente per comprendere e infine fermare l’Alzheimer”, ha detto Raj.

I nostri risultati offrono nuove intuizioni sulle firme di vulnerabilità nell’Alzheimer e possono rivelarsi utili per identificare potenziali obiettivi di intervento”.

The post Perché alcune regioni del cervello resistono all’Alzheimer? appeared first on Cronache di Scienza.