Sclerosi multipla, l’intestino ‘attiva’ le cellule T patogene responsabili della neuroinfiammazione

Uno studio pubblicato sulla rivista Science Immunology scopre un ruolo meccanicistico chiave per le risposte immunitarie intestinali come iniziatori della neuroinfiammazione.

La sclerosi multipla (SM) è un disturbo neurologico debilitante causato da risposte immunitarie non funzionanti che colpiscono il cervello e il midollo spinale del sistema nervoso centrale (SNC).

Cosa fa sì che il corpo si rivolti contro se stesso? Il fallimento del sistema immunitario nel distinguere entità “personali” da “non-sé” porta a risposte autoimmuni eccessive contro le autoproteine come la mielina, che forma una copertura protettiva sui neuroni.

I pazienti con SM mostrano alterazioni nel microbiota intestinale, mentre il microbiota intestinale e i metaboliti microbici svolgono un ruolo fondamentale nella formazione delle risposte immunitarie autoreattive croniche.

Tuttavia, nel tentativo di definire questo asse intestino-SNC, i meccanismi cellulari che trasmettono i segnali derivati dall’intestino al sistema immunitario per influenzare l’infiammazione autoimmune nel SNC restano poco compresi.

Uno studio pubblicato sulla rivista Science Immunology scopre un ruolo meccanicistico chiave per le risposte immunitarie intestinali come iniziatori della neuroinfiammazione.

Questo studio è stato guidato dal dottor Shohei Suzuki, Professore Associato della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, e dal Dr. Tomohisa Sujino, Professore Associato presso la Facoltà di Medicina dell’Università Keio, Giappone.

“Ogni numero di evidenze dimostra che il microbiota intestinale influenza malattie neurologiche come Parkinson, Alzheimer e SM. Tuttavia, i meccanismi che collegano i microbi intestinali, l’immunità intestinale e l’infiammazione cerebrale rimangono poco chiari. Eravamo desiderosi di identificare come le risposte immunitarie intestinali contribuiscano alle malattie neuroinfiammatorie,” ha detto il dottor Sujino, spiegando la loro motivazione per lo studio.

Basandosi sulla loro precedente osservazione che nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello murino della SM, esiste una lieve infiammazione intestinale (ileale) nell’encefalomielite autoimmune sperimentale, gli autori si sono proposti di verificare se un’infiammazione simile sia presente nei pazienti con SM.

Sia nei topi EAE che nei pazienti con SM, le cellule epiteliali intestinali (IEC) hanno aumentato i percorsi di presentazione dell’antigene.

In particolare, le cellule epiteliali nell’ileo hanno avuto un’espressione più elevata del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC II) che presenta antigeni alle cellule T CD4, e la delezione selettiva di MHC II negli IIC ha ridotto la generazione di cellule patogeniche Th17 e la gravità della malattia.

Gli IIC tipicamente non presentano antigeni alle cellule immunità. Quindi, il team ha condotto saghi di co-coltura per testare la funzione di presentazione dell’antigene degli IEC.

I loro risultati dimostrano che gli IIC possono presentare direttamente gli antigeni in modo dipendente da MHC II per preparare le cellule T CD4 nell’intestino.

In particolare, in questi saggi, gli IC hanno indotto la polarizzazione Th17 delle cellule T CD4 attivate.

È diventato chiaro che l’intestino era un sito critico per l’attivazione immunitaria delle cellule T CD4 patogeniche che si polarizzavano in cellule Th17 pro-infiammatorie.⁺

Per indagare se le cellule Th17 contribuiscano direttamente al pool di cellule autoreattive nel SNC, hanno utilizzato topi transgenici che esprimono la proteina Kaede, la quale subisce la fotoconversione da fluorescenza verde a rossa dopo l’esposizione alla luce viola.

Questo modello ha permesso un tracciamento preciso delle cellule patogeniche Th17 indotte nella lamina propria intestinale che poi migrano al midollo spinale e stimolano la neuroinfiammazione.

Nel complesso, questo studio rivela un ruolo fondamentale per il MHC II espresso dagli IE nell’espansione delle cellule patoniche Th17 che successivamente migrano nel SNC durante l’EAE, fornendo un legame meccanicistico tra le risposte immunitarie intestinali e le malattie neuroinfiammatorie autoimmuni.

Questo studio fondamentale dimostra che, sebbene la circolazione sistemica permetta lo scambio di cellule T tra i tessuti immunitari, le interazioni epiteliali-immunitarie all’interno del compartimento mucoso intestinale possono essenzialmente influenzare le risposte delle cellule T degli effettori nel cervello.

“Sebbene le terapie attuali per la sclerosi multipla spesso prendano di mira le cellule B, il nostro studio evidenzia l’intestino come importante sito terapeutico. Modulare il microbiota intestinale o l’attività presentatrice di antigeni degli IIC rappresenta nuovi approcci per trattare le malattie neurologiche autoimmuni,” spiega il dottor Suzuki, sottolineando le implicazioni terapeutiche dei loro risultati.

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