L’intestino può causare la perdita di memoria associata all’età

Nel nuovo lavoro pubblicato su Nature, è stato scoperto che il tratto gastrointestinale invecchiato produce molecole specifiche che attenuano l’attività di un percorso neuronale chiave intestino-cervello, portando a un declino cognitivo correlato all’età nei topi.

Diventiamo smemorati con l’età. Questo è spesso visto come una verità universale, ma in realtà è tutt’altro che universale: alcune persone rimangono incredibilmente acute a 100 anni, mentre altre sperimentano perdita di memoria a partire dalla mezza età.

Sebbene sembri logico che il declino cognitivo legato all’età sia attribuito all’invecchiamento cerebrale e alla degenerazione (che, come qualsiasi cosa nel cervello, è notoriamente difficile da trattare), ci sono alcune evidenze che processi altrove nel corpo influenzino la capacità del cervello di formare ricordi.

In particolare, le vie neuronali che rilevano lo stato di altri organi del corpo possono influenzare le funzioni cognitive del cervello. Altri studi hanno dimostrato che il nostro microbioma intestinale influisce sull’apprendimento, la memoria e il comportamento.

Ma ciò che ancora non comprendiamo è come funzionano queste connessioni – le molecole specifiche, i microbi e la comunicazione intestino-cervello coinvolte – e se possiamo usare questa conoscenza per prevenire o invertire la perdita di memoria legata all’età.

Nel nuovo lavoro pubblicato su Nature, è stato scoperto che il tratto gastrointestinale invecchiato produce molecole specifiche che attenuano l’attività di un percorso neuronale chiave intestino-cervello, portando a un declino cognitivo correlato all’età nei topi.

Interocezione: come il nostro cervello percepisce ciò che accade nel nostro corpo

I nostri cinque sensi – vista, udito, gusto, olfatto e tatto – sono conosciuti collettivamente come esterocezione, e declinano con l’età.

Ciò che è molto meno compreso, e ciò che interessa particolarmente al nostro laboratorio, è l’interocezione: come il nostro cervello percepisce inconsciamente lo stato degli organi periferici per regolare i processi fisiologici.

Il nervo vago è una fonte importante di informazioni interocettive, collegando molti organi importanti come cuore, intestino, polmoni e fegato al cervello.

In questo studio, è stato scoperto che la segnalazione intestino-cervello attraverso il nervo vago protegge i topi dal declino cognitivo legato all’età.

Infatti, stimolare specifici neuroni sensoriali intestinali che alimentano il nervo vago è stato in grado di ripristinare la funzione cognitiva giovanile nei topi anziani.

Una scoperta chiave di questo lavoro, quindi, è che anche i nostri sensi interocettivi declinano con l’età, in modo simile ai sensi esterocettivi come la vista e l’udito.

Ma cosa sta causando questo calo? E qual è l’equivalente di occhiali o apparecchi acustici per ripristinare la funzione interocettiva?

Cosa c’entrano i batteri?

La composizione del microbioma intestinale – i tipi di microbi, la loro abbondanza relativa e quindi i tipi di processi metabolici che avvengono nell’intestino – cambia con l’età.

Per valutare se questi cambiamenti potessero influenzare il declino cognitivo, i ricercatori hanno utilizzato diverse strategie per introdurre il microbioma dai topi vecchi nei topi giovani e hanno misurato le loro prestazioni nei compiti cognitivi e di memoria.

I topi giovani con microbiomi anziani hanno ottenuto risultati scarsi in questi test, proprio come i loro omologhi più vecchi.

Ma l’esaurimento dei microbiomi con antibiotici ha invertito l’effetto, permettendo ai topi di recuperare livelli giovanili di funzione cognitiva.

Ciò che ha davvero sorpreso è stato che i topi privi di germi che non hanno microbioma mostrano un rallentamento cognitivo con l’età, rispetto ai topi normali con microbiomi tipicamente invecchiati.

Tutte queste prove supportano l’idea che qualche componente o sottoprodotto del microbioma invecchiato guidi il processo di perdita di memoria.

Hanno ristretto la ricerca a un possibile colpevole batterico chiamato Parabacteroides goldsteinii, anche se si sospetta che altri microbi associati all’età possano contribuire.

L’attività chiave di questo microbo che guida il processo di declino cognitivo è la produzione di molecole chiamate acidi grassi a catena media (MCFA).

Alti livelli di MCFAs si accumulano con l’età, a causa dell’abbondanza crescente di produttori come P. goldsteinii, e attivano cellule immunitarie mieloidi residenti nell’intestino per produrre molecole infiammatorie di segnalazione.

Una di queste molecole di segnalazione in particolare, IL-1β, comprometteva la funzione dei neuroni sensoriali vagali.

Gli esperimenti hanno permesso di tracciare gli effetti delle MCFA dai microbi intestinali produttori, attraverso le cellule immunitarie intestinali e le loro citochine secrete, fino ai neuroni sensoriali e fino al nervo vago, fino all’ippocampo del cervello dove si formano i ricordi.

Quindi, cosa possiamo fare a riguardo?

In modo incoraggiante, diversi esperimenti suggeriscono che i topi già in declino cognitivo possono essere salvati a uno stato cognitivo più giovanile tramite vari interventi.

La deplezione del microbioma dovuta al trattamento antibiotico ha invertito il declino cognitivo, anche se questa non è una strategia terapeutica valida a lungo termine.

In un approccio più mirato, hanno utilizzato un batteriofago – un virus batterico che influenza l’attività di P. goldsteinii – e  dimostrato che abbassa i livelli di MCFA e migliora la memoria.

Un intervento più realistico potrebbe essere mirare direttamente al nervo vago per prevenire o invertire il suo declino funzionale in età avanzata.

Hanno stimolato il nervo vago trattando i topi con l’ormone intestinale CCK o con agonisti del recettore GLP-1, entrambi i quali hanno invertito i deficit di memoria legati all’età.

È importante sottolineare che questi risultati dimostrano che ciò che tradizionalmente abbiamo considerato “invecchiamento cerebrale” può in realtà essere controllato e persino invertito da processi che avvengono in altre parti del corpo – inclusi quelli relativamente semplici da manipolare con farmaci o altri trattamenti esistenti.

Domande per lavori futuri

Lo studio è stato condotto esclusivamente su topi, il che significa che non sappiamo ancora se questo processo avviene negli esseri umani.

Sono in corso nuovi progetti per affrontare questa questione e si spera che altri scienziati e clinici si sentano ispirati da questo articolo a esplorarne la potenziale rilevanza per l’uomo.

Ci sono però alcune prove che suggeriscono che potremmo essere sulla strada giusta.

Nei pazienti con epilessia grave o in fase di recupero da un ictus, un possibile trattamento è la stimolazione del nervo vago tramite dispositivi impiantati che erogano lievi impulsi elettrici.

Curiosamente, le persone sottoposte a questa procedura hanno riportato miglioramenti cognitivi, suggerendo la possibilità che anche l’attività del nervo vago umano possa contrastare la perdita di memoria.

È anche possibile che altri processi biologici, come infiammazione cronica o infezione, possano contribuire alla disfunzione del nervo vago attraverso vie simili.

Saranno necessari studi futuri per capire se stimolare il nervo vago possa offrire un miglioramento degli effetti cognitivi in quei pazienti.

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