Come un microbioma intestinale squilibrato peggiora la malattia renale cronica

Un circolo di retroazione distruttivo aumenta una tossina dannosa ai reni; I risultati indicano un possibile trattamento.

I ricercatori della UC Davis School of Medicine hanno scoperto come un microbioma intestinale squilibrato aumenti la produzione di sottoprodotti metabolici da parte di alcuni batteri intestinali.

Questo squilibrio genera un circolo di retroazione che peggiora la malattia renale cronica (CKD) nei topi. Gli scienziati hanno identificato un farmaco sperimentale che potrebbe spezzare il ciclo distruttivo.

I risultati sono stati pubblicati su Science.

Il team ha dimostrato che l’insufficienza renale aumentava i livelli di nitrati nel colon.

I nitrati hanno turboalimentato la produzione di indolo da parte di Escherichia coli (E. coli), un composto organico che si trasforma in un prodotto di scarto dannoso — l’indessilsolfato — che danneggia ulteriormente i reni.

Bloccare la produzione di un singolo enzima nell’intestino — la sintasi ossido nitrico indutibile (iNOS) — è stato in grado di fermare questo ciclo distruttivo.

“Ricerche precedenti hanno dimostrato che la malattia renale cronica è collegata a un’elevata abbondanza fecale di Enterobacteriaceae”, ha detto Jee-Yon Lee, primo autore dello studio e scienziato di progetto presso il Dipartimento di Microbiologia Medica e Immunologia.

Enterobacteriaceae è una vasta famiglia batterica che comprende sia specie innocue che patogene.

“Questo studio identifica il nitrato proveniente dall’ospite come un interruttore che trasforma batteri intestinali comuni come E. coli in produttori di indolo capaci di accelerare la malattia renale cronica,” ha detto Lee.

La malattia renale cronica, che è una perdita graduale della funzione renale, colpisce circa 1 adulto su 7 negli Stati Uniti, ovvero circa 35,5 milioni di americani.

Circa 1 persona su 3 con diabete e 1 persona su 5 con pressione alta ha una malattia renale.

A livello globale, si stima che circa 788 milioni di persone avessero la CKD nel 2023.

Per le persone con insufficienza renale, l’emodialisi è una procedura salvavita che rimuove i rifiuti e i liquidi in eccesso dal sangue.

Ma l’indessilsolfato non può essere rimosso tramite dialisi perché si lega all’albumina sierica, una proteina comune nel sangue. Livelli più elevati di solfato di indossilo sierici sono associati a una malattia renale cronica più grave.

“Identificando il fattore responsabile dell’aumento delle Enterobacteriaceae durante la malattia renale cronica, e dimostrando l’importanza di questi batteri per la produzione e la progressione della malattia, la nostra ricerca indica l’iNOS come potenziale bersaglio per strategie di intervento”, ha dichiarato Andreas Bäumler, professore distinto nel Dipartimento di Microbiologia e Immunologia Medica e autore senior dell’articolo.

I ricercatori hanno testato ceppi specifici di E. coli nei topi. Hanno anche analizzato campioni fecali di persone con e senza CKD. Nei topi, hanno trovato:

• La disfunzione renale ha causato un aumento della trascrizione di Nos2 (il gene responsabile della creazione dell’iNOS) nello strato mucoso del colon.
• L’aumento dell’iNOS ha portato a un aumento dell’ossido nitrico, che ha reagito con i radicali di ossigeno formando nitrato.
• L’aumento dei livelli di nitrati ha alimentato la crescita del coli, portando a una maggiore produzione di solfato di insil, una tossina renale, creando il dannoso circolo di retroazione.

Oltre ai risultati sui topi, i ricercatori hanno trovato che i campioni fecali di persone con CKD mostravano lo stesso effetto osservato nei topi. Sebbene i campioni fecali di persone con malattia renale mostrassero livelli più elevati di E. coli, la produzione di indolo è aumentata solo quando è stato aggiunto nitrato, rispetto ai controlli sani.

Per determinare se ridurre i livelli di iNOS potesse migliorare gli esiti nei topi, i ricercatori hanno testato l’aminoguanidina, un farmaco sperimentale noto per inibire l’iNOS.

I topi somministrati con aminoguanidina hanno mostrato ridotti di nitrato mucoso, riduzione del solfato di insilile e miglioramento dei risultati renali.

Sebbene i risultati siano promettenti per trovare un meccanismo per ridurre il solfato di indolo — e potenzialmente migliorare la progressione della malattia renale — i ricercatori notano diverse limitazioni.

Sebbene i batteri intestinali umani abbiano rispecchiato l’aumento dell’indolo dipendente dai nitrati nei topi, saranno necessari ulteriori studi per confermare i risultati nelle persone.

Sono inoltre necessari studi clinici per testare se gli inibitori dell’iNOS, o altri agonisti o inibitori, possano ridurre in sicurezza l’indossilsolfato e migliorare gli esiti nelle persone con CKD.

E infine, osservano che l’ecosistema intestinale è complesso. E. coli non è l’unico batterio intestinale che produce indolo, e la soppressione a lungo termine delle vie dei nitrati può comportare compromessi sconosciuti.

“Questo studio dimostra che alterare l’ambiente intestinale — non solo i microbi stessi — può avere effetti profondi sulla progressione della malattia,” ha detto Bäumler.

“Puntare alle vie dell’ospite che modellano il metabolismo microbico potrebbe rappresentare un nuovo modo per intervenire nella malattia renale cronica.”

Immagine: UC Regents

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