Fungo intestinale umano inverte la malattia del fegato nei topi

I ricercatori dell’Università di Pechino hanno scoperto che un fungo intestinale filamentoso, Fusarium foetens, può invertire la steatoepatite associata alla disfunzione metabolica (MASH) nei topi. Questi risultati hanno implicazioni per lo sviluppo di terapie basate sul microbioma per il trattamento della steatosi epatica.

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MAFLD) è la malattia epatica cronica più comune in tutto il mondo e comprende forme progressive come la MASH. Circa il 25% degli adulti ne è affetto a livello globale.

MASH può portare a cirrosi e cancro al fegato. Solo un farmaco è stato approvato per il trattamento, un agonista selettivo del recettore dell’ormone tiroideo β. Sono urgentemente necessarie ulteriori terapie.

Il microbiota intestinale è associato alla progressione della MASH, ma la ricerca si è concentrata in gran parte sulle comunità batteriche. I funghi sono una componente diversificata dell’ecosistema intestinale, ma il loro ruolo nelle malattie metaboliche rimane poco compreso.

Studi precedenti hanno collegato i funghi intestinali alle malattie infiammatorie intestinali e alla malattia epatica alcolica, concentrandosi principalmente su lieviti patogeni come la Candida albicans.

Nello studio, “Un fungo intestinale filamentoso simbiotico migliora MASH tramite un metabolita secondario-CerS6-asse ceramide”, pubblicato su Science, i ricercatori hanno condotto un’indagine sperimentale per determinare se un fungo filamentoso residente nell’intestino influenza la progressione di MASH.

I ricercatori hanno sviluppato una piattaforma di coltivazione, FOCUS-G, per isolare le specie fungine intestinali da campioni fecali umani raccolti in cinque regioni della Cina. Un totale di 2.137 ceppi fungini sono stati coltivati utilizzando questo sistema.

Esperimenti su topi privi di germi e patogeni specifici hanno testato la colonizzazione, la sicurezza e gli esiti metabolici dopo la somministrazione orale del fungo. I modelli knockout e di sovraespressione hanno valutato il ruolo dell’enzima intestinale CerS6 nel mediare gli effetti protettivi.

Il sequenziamento dell’intero genoma ha mostrato che gli isolati intestinali formavano un clade distinto, geneticamente divergente dai ceppi ambientali, con profili di espressione proteica unici.

I Fusarium foetens hanno invertito le caratteristiche di MASH in modelli murini alimentati con una dieta carente di colina, definita da aminoacidi e ricca di grassi.

Rispetto ai controlli, i topi trattati hanno mostrato un peso epatico inferiore, una riduzione dei livelli plasmatici di alanina transaminasi e aspartato transaminasi e una diminuzione dei trigliceridi epatici e del colesterolo totale.

L’analisi istologica ha rivelato miglioramenti nella steatosi epatica, nell’infiammazione e nella fibrosi. I risultati sono stati coerenti sia nei modelli convenzionali che in quelli privi di germi.

I ricercatori hanno scoperto che Fusarium foetens produce un metabolita secondario, FF-C1, che si lega direttamente e in modo non competitivo alla ceramide sintasi 6 (CerS6), un enzima nella via biosintetica della ceramide.

L’inibizione di CerS6 ha ridotto i livelli di ceramide C16:0 nel colon e nel plasma. L’analisi lipidomica ha mostrato che le ceramidi erano la classe dominante di metaboliti alterati dal trattamento.

La perdita della funzione di CerS6 nelle cellule epiteliali intestinali ha abolito l’effetto terapeutico dei Fusarium foetens. La sovraespressione di CerS6 ha anche bloccato il beneficio protettivo.

La somministrazione di FF-C1 ha ripristinato il beneficio nei topi colonizzati con un ceppo del fungo carente di metaboliti, confermando il suo ruolo meccanicistico.

FF-C1 ha migliorato l’istologia epatica in un ulteriore modello murino alimentato con dieta GAN, rafforzando la rilevanza dell’asse CerS6-ceramide nei sistemi sperimentali.

I risultati supportano una funzione meccanicistica di un metabolita di Fusarium foetens nel modificare il metabolismo lipidico dell’ospite per arrestare la progressione della steatosi epatica, mentre i risultati suggeriscono inoltre che i funghi intestinali possono occupare un ruolo simbiotico nella regolazione metabolica dell’ospite.

Sono necessarie ulteriori indagini per identificare altre specie fungine che producono composti bioattivi e per determinare se i metaboliti derivati da Fusarium foetens possono essere sviluppati come agenti terapeutici per le malattie metaboliche umane.

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