Identificati bersagli per i nuovi trattamenti per il cancro al pancreas

Nuovo studio ha prodotto centinaia di peptidi “criptici” che si trovano solo sulle cellule tumorali del pancreas e potrebbero essere presi di mira da vaccini o cellule T ingegnerizzate.

I ricercatori del MIT e del Dana-Farber Cancer Institute hanno scoperto che una classe di peptidi espressi nelle cellule tumorali del pancreas potrebbe essere un bersaglio promettente per le terapie con cellule T e altri approcci che attaccano i tumori del pancreas.

Conosciute come peptidi criptici, queste molecole sono prodotte da sequenze nel genoma che non si pensava codificassero proteine. Tali peptidi possono essere trovati anche in alcune cellule sane, ma in questo studio i ricercatori ne hanno identificati circa 500 che sembrano essere presenti solo nei tumori del pancreas.

I ricercatori hanno anche dimostrato di poter generare cellule T mirate a quei peptidi.

Queste cellule T sono state in grado di attaccare gli organoidi tumorali pancreatici derivati dalle cellule dei pazienti e hanno rallentato significativamente la crescita del tumore in uno studio sui topi.

“Il cancro del pancreas è uno dei tumori più difficili da trattare. Questo studio identifica una vulnerabilità inaspettata nelle cellule tumorali del pancreas che potremmo essere in grado di sfruttare terapeuticamente”, afferma Tyler Jacks, professore di biologia al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Jacks e William Freed-Pastor, un medico-scienziato dell’Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research presso il Dana-Farber Cancer Institute e assistente professore presso la Harvard Medical School, sono gli autori senior dello studio, che appare su Science.

Zackery Ely e Zachary Kulstad, ex tecnico di ricerca presso il Dana-Farber Cancer Institute e il Koch Institute, sono gli autori principali dell’articolo.

Peptidi criptici

Il cancro al pancreas ha uno dei tassi di sopravvivenza più bassi di qualsiasi altro cancro: circa il 10% dei pazienti sopravvive per cinque anni dopo la diagnosi.

La maggior parte dei pazienti con cancro al pancreas riceve una combinazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia.

I trattamenti immunoterapici come gli inibitori del blocco del checkpoint, che sono progettati per aiutare a stimolare le cellule T del corpo ad attaccare le cellule tumorali, di solito non sono efficaci contro i tumori del pancreas.

Tuttavia, le terapie che distribuiscono cellule T ingegnerizzate per attaccare i tumori si sono dimostrate promettenti negli studi clinici.

Queste terapie comportano la programmazione del recettore delle cellule T (TCR) delle cellule T per riconoscere un peptide specifico, o antigene, che si trova sulle cellule tumorali.

Ci sono molti sforzi in corso per identificare i bersagli più efficaci e i ricercatori hanno trovato alcuni antigeni promettenti che consistono in proteine mutate che spesso compaiono quando vengono sequenziati i genomi del cancro al pancreas.

Nel nuovo studio, il MIT e il team di Dana-Farber hanno voluto estendere la ricerca a campioni di tessuto di pazienti con cancro al pancreas, utilizzando l’immunopeptidomica, una strategia che prevede l’estrazione dei peptidi presentati sulla superficie di una cellula e quindi l’identificazione dei peptidi utilizzando la spettrometria di massa.

Utilizzando campioni tumorali di circa una dozzina di pazienti, i ricercatori hanno creato organoidi, escrescenze tridimensionali che replicano parzialmente la struttura del pancreas.

L’analisi immunopeptidomica, che è stata condotta da Jennifer Abelin e Steven Carr del Broad Institute, ha scoperto che la maggior parte dei nuovi antigeni trovati negli organoidi tumorali erano antigeni criptici.

I peptidi criptici sono stati osservati in altri tipi di tumori, ma questa è la prima volta che sono stati trovati nei tumori del pancreas.

Ogni tumore esprimeva una media di circa 250 peptidi criptici e, in totale, i ricercatori hanno identificato circa 1.700 peptidi criptici.

“Una volta che abbiamo iniziato a recuperare i dati, è diventato chiaro che questa era di gran lunga la nuova classe di antigeni più abbondante, e quindi è su questo che abbiamo finito per concentrarci”, afferma Ely.

I ricercatori hanno quindi eseguito un’analisi dei tessuti sani per vedere se qualcuno di questi peptidi criptici è stato trovato nelle cellule normali.

Hanno scoperto che circa due terzi di essi sono stati trovati anche in almeno un tipo di tessuto sano, lasciandone circa 500 che sembravano essere limitati alle cellule tumorali del pancreas.

“Questi sono quelli che pensiamo possano essere ottimi bersagli per le future immunoterapie”, afferma Freed-Pastor.

Cellule T programmate

Per verificare se questi antigeni potrebbero avere un potenziale come bersagli per i trattamenti basati sulle cellule T, i ricercatori hanno esposto circa 30 degli antigeni specifici del cancro a cellule T immature e hanno scoperto che 12 di essi potrebbero generare grandi popolazioni di cellule T mirate a tali antigeni.

I ricercatori hanno quindi ingegnerizzato una nuova popolazione di cellule T per esprimere quei recettori delle cellule T.

Queste cellule T ingegnerizzate sono state in grado di distruggere gli organoidi cresciuti da cellule tumorali pancreatiche derivate da pazienti.

Inoltre, quando i ricercatori hanno impiantato gli organoidi nei topi e poi li hanno trattati con le cellule T ingegnerizzate, la crescita del tumore è stata significativamente rallentata.

Questa è la prima volta che qualcuno ha dimostrato l’uso di cellule T che prendono di mira peptidi criptici per uccidere le cellule tumorali del pancreas.

Anche se i tumori non sono stati completamente sradicati, i risultati sono promettenti ed è possibile che il potere di uccisione delle cellule T possa essere rafforzato in lavori futuri, dicono i ricercatori.

Il laboratorio di Freed-Pastor sta anche iniziando a lavorare su un vaccino mirato ad alcuni degli antigeni criptici, che potrebbe aiutare a stimolare le cellule T dei pazienti ad attaccare i tumori che esprimono tali antigeni.

Tale vaccino potrebbe includere una raccolta degli antigeni identificati in questo studio, compresi quelli frequentemente riscontrati in più pazienti.

Questo studio potrebbe anche aiutare i ricercatori a progettare altri tipi di terapia, come gli engager delle cellule T, anticorpi che legano un antigene da un lato e le cellule T dall’altro, il che consente loro di reindirizzare qualsiasi cellula T per uccidere le cellule tumorali.

Qualsiasi potenziale vaccino o terapia con cellule T è probabilmente a pochi anni di distanza dall’essere testato sui pazienti, dicono i ricercatori.

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