Quando il cuore nasconde una malattia rara: l’amiloidosi cardiaca e la sfida alla diagnosi precoce

Riconoscere determinati sintomi cardiaci e sistemici può facilitare la diagnosi precoce e il trattamento adeguato dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM). È una malattia rara, a cui possono essere ascritte meno di 5 diagnosi su una popolazione generale di 10.000 individui. In arrivo acoramidis, una nuova opzione terapeutica per il trattamento di ATTR-CM che ha dimostrato efficacia e sicurezza nel rallentare la progressione della malattia e nel migliorare la qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti.

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L’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM) è una malattia progressiva e degenerativa, i cui sintomi iniziali sono spesso confusi con quelli di altre patologie.

Se non diagnosticata e trattata per tempo, può compromettere seriamente la funzione del cuore e di altri organi vitali, impattando la qualità di vita dei pazienti.

È una patologia rara, ma tutt’altro che trascurabile, soprattutto nella popolazione anziana, anche se si effettuano meno di 5 diagnosi su una popolazione generale di 10.000 individui.

“La ATTR-CM appartiene a un gruppo di 42 malattie diverse, ciascuna però originata da dall’accumulo di proteine filamentose, chiamate fibrille amiloidi nello spazio extracellulare di organi e tessuti, e soprattutto nel miocardio”, spiegail Professor Giovanni Palladini, Medico Internista, Direttore del Centro Amiloidosi Sistemiche e Malattie ad Alta Complessità della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, Professore Ordinario di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica presso l’Università di Pavia.

Nella maggior parte dei casi, le fibrille amiloidi si formano per il cambiamento conformazionale di proteine prodotte dalle plasmacellule — in questo caso si parla di amiloidosi a catene leggere (AL) — o della transtiretina (TTR), una proteina che circola nel sangue trasportando l’ormone tiroideo T4 e la vitamina A (retinolo).

L’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM) è la forma di CA causata dal malripiegamento di proteine formate dalla dissociazione di ATTR, la successiva aggregazione in fasci filamentosi e deposizione nei tessuti.

La malattia ha un decorso cronico, progressivo, degenerativo e, se non opportunamente trattata, può avere un rapido esito fatale.

La sopravvivenza mediana dei pazienti non trattati dopo la diagnosi è circa tre anni.

“Le forme più comuni della malattia sono quella da catene leggere, alla base della quale c’è un piccolo tumore e quella da transtiretina, una proteina prodotta principalmente nel fegato, e che colpisce prevalentemente uomini e persone anziane”.

ATTR-CM può essere ulteriormente classificata in wild-type (ATTR-wt), legata all’invecchiamento, o ereditaria (ATTR-v) causata da mutazioni genetiche.

“Ancora non sappiamo spiegarci perché colpisce il cuore e non altri organi, ma conosciamo bene gli effetti che produce: aritmie e scompenso cardiaco, gravi patologie che compromettono la qualità della vita”.

“Un meccanismo che facilita la malattia è sicuramente lo stress ossidativo che si produce nel cuore, che è un organo sempre in movimento e molto vascolarizzato, il che favorisce l’aggregazione delle fibrille di amiloide”, sostiene la Dottoressa Samuela Carigi, Medico Cardiologo, Responsabile dell’Ambulatorio Scompenso e Cardiomiopatie dell’Ospedale Infermi di Rimini dell’AUSL Romagna.

“La diagnosi arriva mediamente dopo un anno e mezzo, perché i sintomi mimano malattie più conosciute e comuni del cuore o sono generici come il formicolio ai piedi e la proteinuria nei reni”.

“Grazie alla telemedicina, che permette ai pazienti di eseguire gli esami a casa loro, nel nostro centro a Pavia siamo riusciti ad abbassare questo periodo a 4 mesi, ma generalmente, in 10 anni, abbiamo guadagnato solo 6 mesi”, afferma Palladini.

“Lo scompenso a frazione d’eiezione resta la manifestazione clinica che permette il maggior numero di diagnosi”, aggiunge Carigi.

La deposizione di fibrille amiloidi nei tessuti provoca danni cellulari, lesioni strutturali e, nel tempo, disfunzione d’organo.

In particolare, l’accumulo di fibrille di sostanza amiloide nello spazio extracellulare del miocardio altera la normale architettura del tessuto.

Ciò causa un progressivo ispessimento delle pareti ventricolari, aumento della rigidità del cuore e una compromissione della capacità di riempimento.

Inoltre, l’amiloide può infiltrare il sistema di conduzione cardiaca, contribuendo allo sviluppo di aritmie.

“L’ecocardiogramma combinato con l’elettrocardiogramma può scoprire queste alterazioni; è inoltre possibile arrivare alla diagnosi anche con biomarcatori presenti nel sangue, delle proteine generate da atri e ventricoli scompensati”.

“Si può evitare la biopsia per confermare la malattia tramite scintigrafia con tracciante osseo, di cui l’amiloidosi è particolarmente avida”.

“per il trattamento della malattia ci sono trattamenti che vanno ad agire sintesi proteica nel fegato oppure farmaci che si legano all’RNA messaggero impedendo di codificare per le proteine incriminate ed è in sperimentazione l’editing genetico per le forme ereditarie; inoltre ci sono molecole che impediscono lo sfaldamento delle proteine e in futuro si potrà agire sui depositi di amiloide già presente con auto anticorpi che legandosi alle fibrille le eliminano tramite i macrofagi”.

La buona notizia è che le opzioni terapeutiche stanno evolvendo: si attende in Italia l’introduzione nella pratica clinica di acoramidis, un nuovo farmaco mirato per il trattamento dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM).

Lo sviluppo clinico della molecola che mima la mutazione protettiva T119M, ha dimostrato che acoramidis ha un effetto precoce, già osservabile dopo 3 mesi di trattamento, sulla riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause o ricoveri ricorrenti (-42%) e sul rischio annualizzato di ospedalizzazioni (-50%).

Acoramidis è un farmaco stabilizzatore di TTR di seconda generazione sviluppato per modificare il decorso di ATTR-CM e migliorare la qualità della vita nei pazienti che ne sono affetti.

Il meccanismo d’azione di acoramidis è altamente selettivo e mirato.

Acoramidis può determinare la stabilizzazione quasi completa della transtiretina (TTR), mediamente fino al 95%, bloccando  la cascata di eventi che portano alla formazione delle fibrille e la successiva deposizione nei tessuti.

Rispetto ai precedenti stabilizzatori  di TTR, acoramidis mostra una maggiore affinità e potenza di legame con TTR, imitando gli effetti stabilizzanti di una mutazione fisiologica (T119M) osservata in alcune popolazioni umane e nota per proteggere dallo sviluppo di CA ed altre malattie cardiovascolari.

I risultati del trial registrativo hanno dimostrato che acoramidis può avere un effetto clinico precoce, osservabile già dopo 3 mesi di trattamento, sulla riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause o ricoveri ricorrenti (-42%) e sul rischio annualizzato di ospedalizzazioni (-50%).

Acoramidis ha, inoltre, un impatto positivo sulle dimensioni cliniche della malattia come la qualità della vita/capacità funzionale, attenuando l’incremento dei biomarcatori di danno miocardico (es. NT-proBNP e troponina), espressione della progressione della malattia.

Acoramidis ha mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.

L’efficacia precoce sugli endpoint cardiovascolari di rilevanza clinica, l’impatto sulla dimensione funzionale/sintomatologica e sui biomarcatori, unita ad un buon profilo di sicurezza e e tollerabilità, rendono acoramidis una nuova opzione  terapeutica per il trattamento dell’ATTR-CM.

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