L’integrazione con chetoni migliora gli esiti dell’immunoterapia

Lo mostrano studi sui topi; sperimentazione clinica sull’uomo in corso.

Un sottoprodotto naturale del metabolismo epatico – il corpo chetonico, β-idrossibutirato (BHB) – può rafforzare la fitness e l’attività antitumorale delle cellule CAR T.

I risultati, riportati il 6 marzo 2026 sulla rivista Cell da scienziati dell’Arc Institute e della Stanford University, insieme a colleghi dell’Università della Pennsylvania, evidenziano un potenziale nuovo modo per potenziare le immunoterapie contro il cancro.

Il team, guidato da Maayan Levy, ha dimostrato che il BHB—un metabolita prodotto dopo un digiuno prolungato o durante una dieta chetogenica—può fungere da potente fonte di energia per le cellule T utilizzate nell’immunoterapia.

È stato riscontrato che il BHB rimodella sia la produzione di energia delle cellule T sia la regolazione genica in modi che migliorano il controllo tumorale in molteplici modelli tumorali.

“La terapia con cellule CAR T ha rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori del sangue, eppure molti pazienti ancora non rispondono o alla fine ricadono”, afferma Levy, Assistant Professor di Patologia a Stanford e Arc Innovation Investigator in Residence.

“Questa sfida ha portato gli scienziati a cercare nuovi modi pratici per rafforzare il metabolismo delle cellule T, senza presentare ulteriori pesi ai pazienti.”

Il team di Levy ha iniziato indagando se fattori alimentari potessero influenzare l’efficacia della CAR T, testando sei diverse diete nei topi, tra cui diete ad alto contenuto di fibre, ricco di proteine, occidentale e chetogenico.

Di questi, solo la dieta chetogenica ha mostrato un miglioramento costante nel controllo tumorale dopo la terapia CAR T.

Per comprendere questo effetto, i ricercatori hanno esaminato le differenze metaboliche e hanno scoperto che i topi alimentati con chetogeni presentavano livelli più elevati di BHB rispetto a tutti gli altri gruppi, indicando il BHB come differenza metabolica definitoria tra i topi nutriti con la cheto.

Le diete chetogeniche possono essere difficili da mantenere per i pazienti oncologici a causa dei loro rigorosi requisiti di macronutrienti, del rischio potenziale di carenze nutrizionali e della perdita di appetito legata al cancro.

A causa di queste difficoltà, il team ha esplorato se l’integrazione di BHB da sola potesse offrire lo stesso beneficio.

In diversi modelli oncologici, tra cui linfoma, leucemia e persino un modello notoriamente resistente al cancro al pancreas, l’integrazione di BHB ha migliorato l’espansione delle cellule CAR T e la uccisione tumorale, rispecchiando fedelmente gli effetti osservati dalla dieta completa.

“È importante notare che questi miglioramenti sono stati osservati solo in presenza di cellule T CAR––il BHB da solo ha avuto poco o nessun impatto sui topi trattati con cellule T non ingegnerizzate”, afferma Levy.

“Questo dimostra che il BHB migliora l’efficacia della CAR T potenziando la funzione immunitaria invece di agire direttamente sui tumori.”

Per comprendere meglio perché il BHB sia così efficace, il team ha esaminato come influisce sul metabolismo delle cellule T. Utilizzando il tracciamento degli isotopi stabili, hanno seguito come le cellule CAR T utilizzassero il BHB come carburante e hanno scoperto che le cellule lo incorporavano rapidamente nel ciclo TCA, la via centrale che alimenta i mitocondri, aiutando le cellule a produrre energia più utilizzabile e a resistere allo stress della lotta contro il cancro.

Ulteriori test hanno anche confermato che le cellule CAR esposte a BHB consumavano più ossigeno e producevano più ATP, una molecola energetica chiave, rispetto alle cellule T CAR standard.

Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, il team ha anche rilevato che le cellule CAR T trattate con BHB esprimevano più geni associati all’attivazione e alla morte tumorale, e meno associati all’esaurimento—cambiamenti che supportano risposte immunitarie più forti e durature.

ATAC-seq e CUT&RUN, strumenti che mostrano quali parti del DNA di una cellula sono attive, hanno rivelato che il BHB facilita l’accesso alle cellule CAR T, controllando i geni che aiutano le cellule a produrre energia, a mantenersi sane e a combattere il cancro in modo più efficace.

Infine, per testare se le cellule T debbano metabolizzare il BHB affinché possa aiutare la terapia con le cellule CAR, i ricercatori hanno utilizzato CRISPR per eliminare il BDH1, l’enzima che converte il BHB in energia utilizzabile.

Senza BDH1, le cellule CAR T non miglioravano più in risposta alla BHB, confermando che i benefici della molecola dipendono dall’uso metabolico diretto, non solo dalla segnalazione.

“I risultati di questo lavoro evidenziano il potenziale di un intervento metabolico semplice per il trattamento del cancro––fornendo alle cellule CAR T una fonte di energia efficiente e naturale che può migliorarne significativamente le prestazioni, anche nei tumori in cui le terapie attuali hanno avuto difficoltà,” afferma Levy.

Sebbene l’ingegneria genetica rimanga una via importante per la ricerca e il trattamento del cancro, questo studio evidenzia il potenziale inesplorato di approcci metabolici e di stile di vita a basso costo, scalabili e facilmente integrati in contesti clinici.

Con una sperimentazione clinica di integrazione di BHB nel linfoma a grandi cellule B già in corso, questo lavoro suggerisce un futuro in cui l’integrazione metabolica potrebbe offrire una strategia sicura, economica e accessibile per migliorare la funzione delle cellule T e far progredire il trattamento e la cura del cancro.

Immagine: Arc Institute

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