I microbi intestinali sono la chiave per capire come l’esercizio fisico aumenta l’immunità al cancro

Un nuovo studio dell’Università di Pittsburgh mostra per la prima volta come l’esercizio fisico migliori gli esiti del cancro e migliori la risposta all’immunoterapia nei topi rimodellando il microbioma intestinale.

Un nuovo studio dell’Università di Pittsburgh mostra per la prima volta come l’esercizio fisico migliori gli esiti del cancro e migliori la risposta all’immunoterapia nei topi rimodellando il microbioma intestinale.

La ricerca, pubblicata sulla rivista Cell, ha scoperto che questi benefici sono guidati da un composto specifico chiamato formiato, che è prodotto dai batteri intestinali nei topi esercitati ed è stato anche associato a risultati migliori nei pazienti con melanoma.

“Sapevamo già che l’esercizio fisico aumenta l’efficacia delle immunoterapie contro il cancro e sapevamo separatamente che l’esercizio fisico cambia il microbioma nei topi e negli esseri umani”, ha detto l’autore senior Marlies Meisel, assistente professore presso il Dipartimento di Immunologia presso la Pitt School of Medicine e affiliato all’UPMC Hillman Cancer Center.

“Questo studio collega questi punti mostrando come i cambiamenti indotti dall’esercizio fisico nel microbioma intestinale potenziano il sistema immunitario e migliorano l’efficienza dell’immunoterapia attraverso il formiato. Questi risultati aprono la porta a nuove strategie terapeutiche mirate al microbioma”.

L’autrice principale Catherine Phelps, studentessa del programma di laurea in microbiologia e immunologia nel laboratorio di Meisel, e il team di ricerca hanno iniziato confrontando i topi che avevano completato quattro settimane di esercizio fisico regolare con quelli che erano rimasti sedentari.

Gli animali esercitati avevano tumori più piccoli e una migliore sopravvivenza quando sfidati con una forma aggressiva di melanoma.

Ma questi benefici sono scomparsi quando hanno usato roditori privi di germi o trattato i topi con antibiotici che hanno ucciso il loro microbioma intestinale.

“Quando abbiamo rimosso i microbi dall’equazione, l’esercizio fisico non ha più avuto alcun effetto sugli esiti del cancro nei topi”, ha detto Phelps.

“Siamo rimasti sorpresi di vedere un segnale così chiaro che gli effetti benefici dell’esercizio fisico erano dovuti al microbioma”.

Successivamente, i ricercatori hanno dimostrato che erano i composti, o metaboliti, prodotti dai batteri piuttosto che i batteri stessi a guidare questi effetti.

Hanno quindi utilizzato uno strumento di apprendimento automatico chiamato SLIDE che analizza le vie metaboliche per identificare il formiato derivato dal microbiota come attore chiave.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il formiato agisce aumentando la potenza delle cellule T CD8, il principale battaglione del sistema immunitario che uccide il cancro.

Nei modelli murini di melanoma, adenocarcinoma e linfoma, il formiato orale giornaliero ha inibito notevolmente la crescita tumorale e migliorato la sopravvivenza.

Il formiato ha anche migliorato l’efficacia dell’immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario nei topi con melanoma.

“È davvero eccitante identificare un metabolita batterico specifico che imita gli effetti dell’esercizio fisico nei topi”, ha detto Meisel.

“In futuro, il formiato potrebbe potenzialmente essere studiato come terapia adiuvante per migliorare l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario nei non-responder”.

Per studiare la rilevanza del formiato negli esseri umani, Meisel e il suo team hanno esaminato i pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto una terapia con inibitori del checkpoint immunitario.

Quelli con alti livelli di formiato nel sangue avevano una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto ai pazienti con bassi livelli del metabolita.

E quando hanno eseguito trapianti microbici fecali (FMT) da persone con livelli alti o bassi di formiato in topi con melanoma aggressivo, sorprendentemente, gli animali che hanno ricevuto il trapianto fecale ad alto formiato avevano migliorato l’attività delle cellule T e un migliore controllo del tumore.

L’FMT è già in fase di studio come terapia per migliorare i risultati dell’immunoterapia nei non-responder. Ma il motivo per cui alcune feci “super donatrici” portano a risultati migliori non è del tutto chiaro.

“Vogliamo descrivere i biomarcatori metabolici per identificare i super donatori di FMT perché è davvero una scatola nera”, ha detto Meisel.

“Attualmente tutti si concentrano sulle specie batteriche, ma la nostra ricerca suggerisce che non si tratta solo di quali microbi sono presenti, ma di cosa stanno facendo e quali metaboliti stanno producendo”.

Ora, Meisel e il suo team stanno studiando se i cambiamenti indotti dall’eser

Sono anche interessati a comprendere i meccanismi con cui l’esercizio fisico influenza il microbioma in primo luogo.

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