L’mRNA rivitalizza i sistemi immunitari invecchiati

Si possono ringiovanire i sistemi immunitari indeboliti degli individui anziani? I ricercatori del Centro Tedesco per la Ricerca sul Cancro (DKFZ), dell’istituto HI-STEM e dell’Istituto Broad hanno dimostrato che ciò è possibile con un approccio innovativo. In uno studio ora pubblicato su Nature, il team ha dimostrato che la tecnologia dell’mRNA può essere utilizzata per trasformare il fegato nei topi in una fonte temporanea di importanti fattori regolatori immunitari che si perdono naturalmente durante l’invecchiamento. Questo ripristina la formazione di nuove cellule immunitarie, permettendo agli animali più anziani di sviluppare nuovamente risposte immunitarie robuste e combattere efficacemente i tumori.

Con l’età, il sistema immunitario perde la sua energia: la difesa del corpo contro le infezioni si indebolisce, le cellule tumorali proliferano e le vaccinazioni diventano meno efficaci.

La causa sottostante è l’involuzione della ghiandola timo. Questo piccolo organo, situato sopra il cuore, è responsabile della maturazione delle cellule T nei giovani.

Con il declino del timo legato all’età, il numero di cellule T diminuisce, il repertorio di antigeni che riconoscono si riduce e le risposte immunitarie diventano complessivamente più deboli.

“Molto è già stato tentato per fermare o invertire l’involuzione legata all’età del timo”, spiega Mirco Friedrich (DKFZ, HI-STEM, Broad Institute).

“Purtroppo, finora senza molto successo.” Insieme ai suoi colleghi del dipartimento di Feng Zhang al Broad Institute di Cambridge, Massachusetts, Friedrich ha seguito un approccio completamente innovativo per rigenerare il sistema immunitario invecchiato.

L’idea: il fegato come organo immunitario temporaneo

I ricercatori hanno inizialmente indagato quali segnali di maturazione siano mancanti nel sistema immunitario nella vecchiaia.

Utilizzando analisi complesse a singola cellula, hanno scoperto che tre importanti vie di segnalazione in particolare diminuiscono con l’età: segnalazione Notch, ligando FLT3 e interleuchina-7. Tutti e tre sono fondamentali per la maturazione delle giovani cellule T nel timo e per la funzione delle cellule immunitarie centrali.

E se questi segnali potessero essere sostituiti artificialmente? Il team ha sviluppato una combinazione di tre molecole di mRNA che codificano per questi tre fattori di segnalazione.

Confezionate in minuscole gocce di grasso (“nanoparticelle lipidiche”), le molecole di mRNA entrano nelle cellule epatiche dei topi. Lì, producono brevemente proprio quelle proteine che mancano nel sistema immunitario invecchiato.

Questa terapia ha effetti drammatici: i topi più anziani producono nuovamente più cellule T giovani e ingenue e sono quindi molto più in grado di respingere nuovi patogeni.

Allo stesso tempo, migliorano le funzioni di altri due importanti attori del sistema immunitario, le cellule dendritiche e le cellule B, che spesso perdono attività con l’età.

I miglioramenti immunologici si riflettono direttamente nella capacità di rispondere alle vaccinazioni – un effetto che corrispondeva a una “rigenerazione” della risposta vaccinale di diversi mesi nello studio – il che rappresenta un miglioramento significativo dato il breve periodo di vita dei topi.

Il sistema immunitario ringiovanito può sopprimere le cellule tumorali

Anche l’effetto sui tumori è notevole. Dopo il trattamento con mRNA, più cellule T CD8 combattenti i tumori invasero nuovamente il tessuto e gli animali risposero significativamente meglio alle immunoterapie come gli inibitori dei checkpoint.

Questa forma di terapia è nota per essere meno efficace nei pazienti anziani rispetto a quelli più giovani.

In modelli di melanoma particolarmente aggressivi, era persino possibile sopprimere completamente i tumori – un risultato che non è stato osservato nei topi anziani non trattati.

I ricercatori hanno deliberatamente progettato l’effetto della terapia con mRNA come temporaneo.

L’mRNA viene convertito in proteine nel fegato solo per un breve periodo, e i fattori di segnalazione prodotti scompaiono di nuovo dopo un po’. Questo permette di dosare finemente l’effetto e riduce al minimo il rischio di cambiamenti involontari a lungo termine. Non c’erano prove di autoimmunità o tossicità epatica.

Grande potenziale delle terapie con mRNA

I risultati aprono una nuova prospettiva: invece di riparare direttamente il ritiro e il deterioramento funzionale legati all’età del timo, i segnali di maturazione importanti per il sistema immunitario possono semplicemente essere generati in un altro punto accessibile del corpo.

Il fegato è particolarmente adatto a questo scopo, poiché rilascia naturalmente grandi quantità di proteine nel flusso sanguigno e la sua capacità di sintesi rimane in gran parte intatta anche in età avanzata.

Gli autori vedono un grande potenziale in questo approccio versatile, che può essere ampliato in modo flessibile. Ad esempio, è concepibile che in futuro altri fattori che si perdono durante l’invecchiamento e contribuiscono al declino della funzione immunitaria possano essere sostituiti.

“Il sistema immunitario invecchia, ma non perde irreversibilmente le sue capacità. Se le forniamo ancora i segnali mancanti, potrà ancora una volta compiere imprese straordinarie,” spiega il primo autore Mirco Friedrich, che, oltre alle sue attività di ricerca, lavora come ematologo-oncologo presso l’Ospedale Universitario di Heidelberg. Lo studio evidenzia il potenziale delle moderne tecnologie mRNA ben oltre le loro applicazioni note nei vaccini—come strumenti che possono essere utilizzati per ripristinare funzioni biologiche in modo limitato nel tempo ed estremamente preciso.

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