Un comune farmaco antiepilettico previene la formazione delle placche di Alzheimer

Mentre altri farmaci eliminano le placche esistenti, il levetiracetam previene la produzione di peptidi beta amiloidi tossici. Gli scienziati hanno esaminato modelli murini ingegnerizzati, neuroni umani e cervelli di pazienti con sindrome di Down, che sono ad alto rischio di sviluppare una forma aggressiva di Alzheimer. Un farmaco approvato dalla FDA, vecchio di decenni, ha ripristinato la funzione neuronale, indirizzando i neuroni lontano dalla produzione di amiloide-beta tossica 42. Il farmaco dovrebbe essere assunto ‘molto, molto presto’, prima che muoiano le cellule cerebrali. I dati clinici umani esistenti hanno mostrato che il farmaco ha rallentato la progressione della patologia dell’Alzheimer.

Sebbene medici e scienziati sappiano da tempo che il morbo di Alzheimer comporta l’accumulo di frammenti proteici tossici nel cervello, hanno faticato a comprendere come questi frammenti dannosi vengano prodotti.

Ora, in un nuovo studio, gli scienziati della Northwestern University hanno individuato quando e dove le proteine tossiche si accumulano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer — e hanno scoperto un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) vecchio di decenni che può fermare il processo di accumulo prima ancora che inizi.

Studiando modelli animali, neuroni umani e tessuti cerebrali di pazienti ad alto rischio, il team ha scoperto un frammento proteico particolarmente tossico, chiamato amiloide-beta 42, che si accumula all’interno delle vescicole sinaptiche dei neuroni — i minuscoli pacchetti che i neuroni usano per inviare segnali.

Ma, quando gli scienziati somministrarono levetiracetam (un farmaco antiepilettico economico e vecchio di decenni) agli animali e ai neuroni umani, il farmaco impedì ai neuroni di formare amiloide-beta 42.

“Sebbene molti dei farmaci per l’Alzheimer attualmente sul mercato, come lecanemab e donanemab, siano approvati per eliminare le placche amiloidi esistenti, abbiamo identificato questo meccanismo che impedisce la produzione dei peptidi amiloide-beta 42 e delle placche amiloidi”, ha dichiarato l’autore corrispondente Jeffrey Savas, professore associato di neurologia comportamentale presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine. “I nostri nuovi risultati hanno scoperto nuove biologie aprendo anche porte a nuovi bersagli farmacologici.”

Introduzione di farmaci antiepiletici nella lotta contro l’Alzheimer

Al centro della nuova scoperta c’è la proteina precursore amiloide (APP), una proteina che svolge ruoli importanti nello sviluppo cerebrale e nella formazione sinaptica.

Un trattamento anomalo dell’APP può portare alla produzione di peptidi amiloidi-beta, che svolgono un ruolo centrale nello sviluppo della malattia di Alzheimer.

Gli scienziati della Northwestern hanno scoperto che il modo in cui l’APP viene trafficata controlla anche se un neurone forma amiloide-beta 42.

Durante il ciclo della vescicola sinaptica — un processo fondamentale che sta alla base di ogni pensiero, movimento, memoria o sensazione — il levetiracetam si lega a una proteina chiamata SV2A.

Questa interazione rallenta un passaggio in cui i neuroni riciclano i componenti della vescicola sinaptica dalla superficie cellulare.

Interrompendo questo processo di riciclo, il farmaco permette all’APP di rimanere più a lungo sulla superficie della cellula, deviandola lontano dalla via che produce le proteine tossiche amiloide-beta 42.

“Nei nostri 30, 40 e 50 anni, il nostro cervello è generalmente in grado di deviare le proteine lontano da vie dannose,” ha detto Savas. “

Con l’età, quella capacità protettiva si indebolisce gradualmente. Questa non è un sintomo di malattia; Questo fa semplicemente parte dell’invecchiamento.

Ma nei cervelli che sviluppano l’Alzheimer, troppi neuroni vanno fuori controllo, ed è proprio allora che si produce amiloide-beta 42. E poi c’è tau (o ‘grovigli’), poi cellule morte, poi demenza, poi neuroinfiammazione — e poi è troppo tardi.”

Il farmaco dovrebbe essere assunto ‘molto, molto presto’

Per prevenire efficacemente i sintomi dell’Alzheimer, le persone ad alto rischio dovrebbero iniziare a assumere il levetiracetam “molto, molto presto”, ha detto Savas, forse fino a 20 anni prima che il nuovo test approvato dalla FDA per la malattia di Alzheimer possa anche solo rilevare livelli leggermente elevati di amiloide-beta 42.

“Non quando è già comparsa la demenza perché il cervello ha già subito diversi cambiamenti irreversibili e molta morte cellulare,” ha detto Savas.

Per questo motivo, Savas ha detto che lui e il suo team potrebbero tentare di identificare popolazioni di pazienti con forme genetiche di Alzheimer, che includono anche pazienti con sindrome di Down.

Sebbene questi pazienti siano piuttosto rari, rappresentano il gruppo chiave che trae beneficio da queste scoperte.

Sfruttamento dei dati clinici umani esistenti

Sfruttando il suo status di farmaco approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato, il team ha attinto ai dati clinici umani esistenti per indagare se i pazienti con Alzheimer che hanno assunto levetiracetam presentassero un rallentamento del declino cognitivo.

Hanno ottenuto dati clinici dal National Alzheimer’s Coordinating Center e condotto un’analisi correlata, rilevando che i pazienti con Alzheimer che assumevano levetiracetam erano associati a un ritardo significativo dalla diagnosi di declino cognitivo alla morte rispetto a quelli che assumevano lorazepam o nessun farmaco antiepilettico.

“Sebbene l’entità del cambiamento sia stata piccola (su scala di pochi anni), questa analisi supporta l’effetto positivo del levetiracetam nel rallentare la progressione della patologia dell’Alzheimer,” ha detto Savas.

Lo studio ha anche esaminato i cervelli con sindrome di Down

Oltre a utilizzare modelli di topo geneticamente modificati e neuroni umani coltivati, gli scienziati hanno anche studiato tessuti cerebrali umani di pazienti deceduti con sindrome di Down deceduti tra i 20 e i 30 anni a causa di incidenti stradali o altri eventi.

Oltre il 95% dei pazienti con sindrome di Down svilupperà una forma precoce e aggressiva di Alzheimer intorno ai 40 anni, ha detto Savas, perché il gene APP è collegato al cromosoma triplicato nel loro genoma.

“Ottenendo cervelli di pazienti con sindrome di Down da persone morte tra i 20 e i 30 anni, sappiamo che alla fine avrebbero sviluppato l’Alzheimer, quindi ci offre l’opportunità di studiare i cambiamenti iniziali e iniziali nel cervello umano,” ha detto Savas.

Lo studio ha rilevato che questi cervelli contenevano la stessa accumulazione di proteine presinaptiche che il laboratorio di Savas aveva trovato in modelli murini ingegnerizzati in un articolo precedente.

“Questo è ciò che noi e altri chiamiamo la fase paradossale del morbo di Alzheimer, ovvero che prima che le sinapsi vadano perse e si sviluppi la demenza, la prima cosa che accade è l’accumulo di proteine presinaptiche,” ha detto Savas. “Quindi, in ogni caso, se iniziassi a somministrare a questi pazienti levetiracetam durante l’adolescenza, potrebbe effettivamente avere un beneficio terapeutico preventivo.”

Savas ha detto che il levetiracetam “non è perfetto” e ha osservato che il farmaco si degrada molto rapidamente nel corpo.

Lui e altri stanno sviluppando una versione migliore del levetiracetam, che durerebbe più a lungo nel corpo e aiuterebbe a colpire meglio il meccanismo che impedisce la formazione delle placche.

Lo studio su Science si intitola: “Il levetiracetam previene la produzione di Aβ attraverso la modulazione dipendente da SV2a dell’elaborazione delle app nei modelli per la malattia di Alzheimer.”

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