Terapia con mRNA endometriale per trattare l’infertilità

I ricercatori di Johns Hopkins Medicine combinano la tecnologia terapeutica di mRNA e nanoparticelle lipidiche per migliorare l’impianto embrionale nei topi, aprendo nuove possibilità per il trattamento di condizioni riproduttive negli esseri umani

Ricercatori del Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine Center for Nanomedicine — che progetta piattaforme basate su nanotecnologia per la traduzione clinica tra le specialità — hanno sviluppato una strategia per consegnare l’RNA messaggero terapeutico (mRNA) al rivestimento interno dell’utero (endometrio) nei topi tramite nanoparticelle lipidiche modificate (LNP), che sono piccole capsule composte da molecole grasse.

In un rapporto finanziato dai National Institutes of Health e pubblicato su Nature Nanotechnology il 19 gennaio, i ricercatori affermano che i loro risultati utilizzando un modello di lesione endometriale mostrano che possono migliorare l’impianto embrionale e evidenziano un nuovo possibile trattamento per alcune forme di infertilità.

In particolare, il team di ricerca afferma che i loro esperimenti dimostrano una capacità mirata di fornire mRNA terapeutico — istruzioni molecolari prodotte dalle cellule per creare proteine e controllare le funzioni cellulari — a rivestimenti uterini danneggiati per un periodo di tempo controllato.

Numerose condizioni ginecologiche, come l’endometriosi e la sindrome di Asherman, possono causare infertilità rendendo gli embrioni meno propensi ad attaccarsi all’endometrio, un passaggio necessario affinché la gravidanza proceda, anche con l’uso di tecnologie riproduttive assistite (ART) come la fecondazione in vitro.

Secondo Laura Ensign, ricercatrice principale e Marcella E. Woll Professor of Ophthalmology presso Johns Hopkins Medicine, le pazienti che non possono iniziare o mantenere una gravidanza con ART non dispongono di opzioni efficaci approvate dalla FDA a cui rivolgersi.

“Quello che stiamo facendo [con il nostro studio] è stabilire un nuovo standard di cura che le persone possano esplorare.”

Le terapie con mRNA funzionano presentando alle cellule esistenti istruzioni per creare proteine funzionali altamente specifiche senza modificare il DNA nei loro nuclei. Questo approccio è alla base delle nuove terapie oncologiche e dei vaccini mRNA contro il COVID-19. Sperimentalmente, i ricercatori che progettano terapie a mRNA incontrano difficoltà nel garantire che raggiungano il sito di trattamento a concentrazioni sufficientemente elevate da fornire un beneficio terapeutico ed evitare tossicità sistemica.

Per i nuovi esperimenti presso Johns Hopkins Medicine, Saed Abbasi, autore principale dello studio e collaboratore di ricerca attualmente nel laboratorio di Ensign, afferma di aver progettato i loro esperimenti per vedere se fosse possibile la consegna delle fragili molecole di mRNA in rapida degradazione specifica all’endometrio tramite LNP e, in tal caso, quali condizioni potessero essere migliorate con esso.

Poiché l’mRNA si degrada facilmente da solo e le cellule viventi contengono enzimi che cercano attivamente e degradano l’mRNA nudo, i ricercatori hanno utilizzato un sistema di somministrazione LNP per proteggere e trasportare il codice mRNA di una proteina immunitaria chiamata fattore stimolante della colonia granulocita-macrofagi (GM-CSF).

Si ritiene che il GM-CSF migliori l’attacco dell’embrione aumentando lo spessore dell’endometrio.

Tuttavia, sebbene la proteina ricombinante GM-CSF possa essere facilmente prodotta in grandi quantità da colonie batteriche, la sua breve dimezza-vita proteica e il potenziale per una distribuzione fuori target hanno un’applicazione terapeutica limitata.

Nel loro primo ciclo di esperimenti, il team di ricerca ha somministrato mRNA GM-CSF all’endometrio del topo tramite infusione intrauterina, un metodo minimamente invasivo utilizzato per somministrare embrioni e terapie nell’ART, e ha osservato che gli mRNA-LNP convenzionali si diffondevano oltre il sito iniziale di parto, causando tossicità epatica e milza.

Per ridurre la probabilità di consegna di mRNA fuori bersaglio, i ricercatori hanno decorato i loro LNP con un peptide — un tipo di piccola proteina — chiamato RGD (acido arginilglilaspartico).

La RGD si attacca alle integrine, note anche come proteine della superficie cellulare, che vengono espresse sull’endometrio durante la finestra di impianto (WOI), un periodo in cui il tessuto è ricettivo agli embrioni.

La modifica degli LNP dell’mRNA ha contribuito a garantire che il trattamento fosse colpito con precisione sull’endometrio, ha aumentato i benefici terapeutici attesi del GM-CSF e ha minimizzato gli effetti collaterali durante l’infusione durante il WOI.

Dopo aver infuso ai topi il loro mRNA-LNP su misura, i ricercatori hanno scoperto che l’espressione della proteina GM-CSF nell’endometrio del topo rimaneva alta fino a 24 ore — ed era quasi triplicata otto ore dopo rispetto a chi riceveva l’infusione di proteina GM-CSF ricombinante.

I livelli di proteine GM-CSF erano anche sessanta volte inferiori nel sangue dei topi che hanno ricevuto l’mRNA-LNP rispetto al gruppo delle proteine ricombinanti, indicando un profilo di sicurezza migliorato con un rischio ridotto di tossicità non intenzionale per organi.

“Sebbene il ciclo mestruale umano sia insolito rispetto a topi e altri mammiferi, la finestra di impianto è un processo condiviso e comparabile tra topi e umani,” afferma Ensign, “Quindi, i nostri risultati dovrebbero tradursi anche in altri sistemi modello.”

Utilizzando lo stesso trattamento personalizzato mRNA-LNP in un modello murino di lesione endometriale che imitava i disturbi strutturali riducenti della fertilità dell’endometrio umano, i ricercatori hanno riscontrato che l’attacco embrionale era stato ripristinato a livelli comparabili a quelli dei topi sani, mentre i topi non trattati mostravano in media il 67% in meno dei siti di impianto. Inoltre, nei topi trattati, i ricercatori non hanno trovato tossicità nell’utero e negli altri organi del topo.

In esperimenti futuri, Ensign e Abbasi prevedono di utilizzare il loro sistema di somministrazione LNP per testare ulteriori citochine, ormoni della crescita e altre molecole che potrebbero potenzialmente migliorare la fertilità.

Il gruppo ritiene inoltre che il loro sistema di somministrazione dell’mRNA possa affrontare altri disturbi endometriali, come l’endometriosi e il cancro all’endometrio.

Credit: Getty Images

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