Come il grasso beige mantiene sotto controllo la pressione sanguigna

Un nuovo studio mostra che il grasso beige sopprime un enzima che favorisce l’ipertensione, rivelando una nuova via molecolare e un potenziale bersaglio per future terapie di precisione.

L’obesità causa ipertensione. L’ipertensione causa malattie cardiovascolari. E le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello mondiale.

Sebbene il legame tra grasso e pressione alta sia chiaramente centrale in questa catena letale, la sua base biologica è rimasta a lungo poco chiara. Cosa c’è nel grasso che influisce sulla funzione vascolare e sul controllo della pressione sanguigna?

Ora, un nuovo studio dimostra come il grasso beige termogenico—un tipo di tessuto adiposo, distinto dal grasso bianco, che aiuta il corpo a bruciare energia—influenzi direttamente il controllo della pressione sanguigna.

Basandosi su evidenze cliniche che le persone con grasso bruno hanno minori probabilità di ipertensione, i ricercatori hanno creato modelli topini che non possono formare grasso beige (il deposito termogenico di grasso nei topi che assomiglia maggiormente al grasso bruno umano adulto) per osservare cosa succede quando questo tessuto viene perso.

Hanno scoperto che la perdita di grasso beige aumenta la sensibilità dei vasi sanguigni a uno degli ormoni vasocostrenti più importanti (angiotensina II) — e che bloccare un enzima coinvolto nell’irrigidimento dei vasi e nel disturbare la segnalazione normale può ripristinare la sana funzione vascolare nei topi.

Questi risultati, pubblicati su Science, rivelano un meccanismo precedentemente sconosciuto che guida l’ipertensione e indicano terapie più precise che mirano alla comunicazione tra i vasi grassi e i vasi sanguigni.

“Sappiamo da molto tempo che l’obesità aumenta il rischio di ipertensione e malattie cardiovascolari, ma la biologia sottostante non è mai stata pienamente compresa”, afferma Paul Cohen, capo del Laboratorio Weslie R. e William H. Janeway di Metabolismo Molecolare.

“Ora sappiamo che non è solo il grasso, in sé, ma il tipo di grasso—in questo caso, grasso beige—a influenzare il funzionamento della vascolarità e regolare la pressione sanguigna dell’intero corpo.”

Non tutti i grassi sono uguali

Cohen e i colleghi erano ben consapevoli che il grasso bruno conteneva indizi sul mistero dell’ipertensione.

Presente nei neonati, negli animali e in alcuni adulti (tipicamente intorno al collo e alle spalle), il grasso bruno brucia energia e genera calore, a differenza del suo più noto cugino, il grasso bianco, che immagazzina calorie.

Studi precedenti del laboratorio avevano dimostrato che le persone con più grasso bruno hanno probabilità significativamente inferiori di ipertensione e altri disturbi cardiometabolici.

Ma questi dati dei pazienti potevano solo stabilire una correlazione. Dimostrare la causalità—e scoprire il meccanismo in gioco—richiederebbe esperimenti controllati in laboratorio.

“Sapevamo che c’era un legame tra tessuto adiposo termogenico—grasso bruno—e ipertensione, ma non avevamo una comprensione meccanicistica del perché”, afferma Mascha Koenen, borsista post-dottorato nel laboratorio Cohen.

Così il team ha progettato modelli di topo sani in ogni aspetto tranne uno: una perdita completa dell’identità del grasso beige, la controparte murina del grasso bruno induttibile osservato negli adulti.

Eliminando il gene Prdm16 specificamente nelle cellule adipose, i ricercatori hanno selettivamente rimosso l’identità del grasso beige nei topi altrimenti sani, isolando la variabile grassa beige da fattori di confusione, come obesità o infiammazione.

“Non volevamo che il modello fosse analogo a un individuo obeso contro uno snello,” spiega Koenen.

“Volevamo che l’unica differenza fosse se le cellule adipose del topo fossero bianche o beige. In questo modo, i topi ingegnerizzati rappresentano un individuo sano che per caso non ha grasso bruno.”

È stato un cambiamento apparentemente minore con un impatto sproporzionato.

Il grasso che avvolge i vasi sanguigni di questi topi ingegnerizzati ha iniziato a esprimere marcatori di grasso bianco, incluso l’angiotensinogeno, un precursore di un ormone importante che aumenta la pressione sanguigna.

I topi avevano pressione sanguigna e pressione arteriosa media elevate, e l’analisi tissutale rivelò che tessuto rigido e fibroso aveva iniziato ad accumularsi intorno ai vasi.

E quando il team ha testato le arterie di questi animali, ha scoperto che i vasi avevano sviluppato una notevole ipersensibilità all’angiotensina II, uno dei segnali di pressione sanguigna più forti del corpo.

“Siamo rimasti sorpresi nel trovare un rimodellamento così drastico del tessuto adiposo che rivestisce la vascolatura,” dice Koenen.

Inoltre, il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo ha rivelato che, in assenza del grasso beige, le cellule vascolari avevano attivato un programma genico che favorisce tessuto rigido e fibroso, rendendo i vasi sanguigni meno flessibili, costringendo il cuore a pompare più forte e aumentando la pressione sanguigna.

Per individuare il segnale responsabile di questi cambiamenti, il team ha testato mediatori secreti rilasciati dalle cellule adipose carenti di grasso beige, e ha scoperto che il trasferimento di questo fluido solo sulle cellule vascolari poteva attivare i geni che favoriscono il tessuto fibroso.

Con l’aiuto di grandi dataset di espressione genica e proteica, i ricercatori hanno identificato un singolo enzima secreto da questi adipociti, QSOX1, che è stato collegato al rimodellamento dei tessuti nel cancro.

Hanno scoperto che il grasso beige normalmente tiene il QSOX1 spento, ma quando l’identità beige si perde, l’enzima viene sovraprodotto e questo innesca una cascata di eventi che portano all’ipertensione.

Infine, per confermare che QSOX1 fosse il colpevole, il team ha ingegnerizzato mouse senza Prdm16 né Qsox1. Questi topi, come previsto, non presentavano grasso beige né disfunzione vascolare.

Insieme, i dati rivelano un asse di segnalazione indipendente dall’obesità in cui la perdita dell’identità del grasso beige libera QSOX1, scatenando un dannoso rimodellamento dei vasi sanguigni e innalzando la pressione sanguigna.

I ricercatori riportano inoltre che, in ampie coorti cliniche, le persone portanti mutazioni in PRDM16—lo stesso gene la cui perdita attiva QSOX1 nei topi—mostrano una pressione sanguigna più alta, indicando che le loro osservazioni di grasso beige e ipertensione nei topi si traducono bene negli esseri umani.

L’enzima che aumenta la pressione sanguigna

Lo studio rappresenta una vittoria per una metodologia scientifica nota come “traduzione inversa”, spesso impiegata da medici-scienziati come Cohen.

In questo caso, Cohen, che cura i pazienti al Memorial Sloan Kettering, ha utilizzato modelli topini in laboratorio per spiegare un fenomeno sconcertante che si manifesta nei suoi pazienti umani.

Questo ciclo iterativo tra biologia umana e sperimentazione meccanicistica ha scoperto un nuovo punto d’ingresso molecolare per comprendere e potenzialmente trattare l’ipertensione.

I risultati qui portati avanti la missione generale del laboratorio Cohen di scoprire i meccanismi cellulari e molecolari attraverso cui l’obesità guida le malattie a valle, offrendo una nuova spiegazione meccanicistica per una condizione associata all’obesità.

Questi risultati potrebbero aprire ampie strade per futuri studi, dall’esame di come QSOX1 rimodelli l’impalcatura attorno ai vasi sanguigni e l’individuazione precisa di quali parti del recettore dell’angiotensina possa alterare, all’esplorazione di come le differenze di grasso intorno alla vascolatura influenzino dove è più probabile svilupparsi la malattia.

I risultati aprono anche la possibilità di futuri approcci terapeutici per l’ipertensione, inclusa la possibilità di mirare al QSOX1.

“Più sappiamo su questi legami molecolari, più possiamo avvicinarci a concepire un mondo in cui possiamo raccomandare terapie mirate basate sulle caratteristiche mediche e molecolari di un individuo”, afferma Cohen.

Crediti. Weslie R. and William H. Janeway Laboratory of Molecular Metabolism at The Rockefeller University

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