In uno spray nasale, le “nanoparticelle” d’oro forniscono un trattamento mirato al cervello

Un approccio potenzialmente rivoluzionario ai disturbi mentali e alle malattie neurodegenerative ha già un brevetto. Questo è il risultato del lavoro svolto dai ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore/Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma in collaborazione con l’Università di Salerno.

Minuscole particelle d’oro, sotto forma di “spray nasale”, fungono da vettori, fornendo un trattamento direttamente al cervello: sviluppato dagli scienziati dell’Università Cattolica campus di Roma/Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, un nuovo dispositivo nanotecnologico per la cura e la prevenzione delle malattie neuropsichiatriche e neurodegenerative.

Si tratta di nanoparticelle d’oro caricate con litio (il litio è già in uso clinico per la sindrome maniaco-depressiva, ma in formulazione orale, non esente da effetti collaterali) per combattere malattie neuropsichiatriche come il disturbo bipolare, malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e infezioni cerebrali come quelle causate dal virus Herpes Simplex di tipo 1, che diversi studi recenti hanno collegato ad un aumento del rischio di malattie neurologiche.

Pubblicata sulla rivista Advanced Materials e già brevettata, l’idea è frutto di uno studio condotto dai ricercatori dell’Università Cattolica Medicina e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, in collaborazione con l’Università degli Studi di Salerno.

Il team di ricerca, guidato da Roberto Piacentini, professore associato di Fisiologia presso l’Università Cattolica – Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Antonio Buonerba, professore associato di chimica inorganica presso l’Università di Salerno, e Alfonso Grassi, professore ordinario di chimica inorganica presso l’Università di Salerno, e Claudio Grassi, professore ordinario di Fisiologia e direttore del Dipartimento di Neuroscienze presso l’Università Cattolica/Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli dell’IRCCS, ha dimostrato che è possibile inibire direttamente l’attività di un enzima che svolge un ruolo chiave nello sviluppo di queste malattie (glicogeno sintasi chinasi-3 beta, GSK-3β) direttamente nel cervello, utilizzando il litio veicolato da nanoparticelle d’oro somministrate per via intranasale.

Questo innovativo approccio terapeutico, che ha ottenuto un brevetto in Italia e all’estero dalle istituzioni affiliate ai ricercatori, raggiunge gli stessi effetti del litio somministrato per via orale ma utilizzando concentrazioni significativamente più basse di questo ione e mirandolo specificamente al cervello, riducendo così il rischio di effetti collaterali.

Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato l’efficacia di questo nuovo dispositivo nanotecnologico nell’inibire l’attività dell’enzima GSK-3β nell’ippocampo e ripristinare la memoria già compromessa in un modello sperimentale di Alzheimer, senza eventi avversi negli animali trattati.

La ricerca è stata finanziata con un premio dall’Alzheimer’s Association (USA) ai Proff. Piacentini e Buonerba e il sostegno della Fondazione IRCCS Policlinico Universitario Agostino Gemelli.

Sono attualmente in corso studi per verificare altri ambiti di applicazione di questo dispositivo e per completare la sua valutazione di sicurezza al fine di procedere rapidamente con la sua applicazione clinica.

La GSK-3β è un enzima essenziale per molte funzioni cellulari: si stima che più di 100 proteine siano bersaglio di questa chinasi, che è una macchina molecolare che lega un gruppo chimico (fosfato) ad altre molecole, modificandone così la funzione.

L’attivazione anomala di questo enzima può quindi causare malfunzionamenti delle proteine bersaglio e favorire l’insorgenza di diverse malattie.

Nel caso di malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, o di disturbi neuropsichiatrici come il disturbo bipolare, si osserva un’iperattivazione dell’enzima GSK-3β, che a sua volta coinvolge proteine chiave, come la proteina tau, e l’attivazione aberrante della via “Wnt/β-catenina”, coinvolta nell’ingresso di vari virus, come l’Herpes Simplex 1 e il SARS-CoV-2. Controllare l’attivazione di questo enzima in specifiche aree del cervello potrebbe quindi contrastare l’insorgenza di queste malattie.

Il litio è un potente inibitore di GSK-3β ed è attualmente in uso nel trattamento di disturbi neuropsichiatrici come il disturbo bipolare.

Le concentrazioni di litio necessarie per contrastare i meccanismi molecolari responsabili delle malattie neurodegenerative o delle infezioni virali che colpiscono il sistema nervoso centrale sono superiori a quelle ritenute accettabili in termini di rapporto rischio/beneficio, limitando notevolmente le applicazioni terapeutiche di questo farmaco.

Spiega il professor Piacentini: “La nostra sfida è stata quella di sviluppare un dispositivo che ci permettesse di sfruttare il potenziale terapeutico del litio senza causare effetti avversi e che potesse essere erogato in modo sito-specifico, evitando la somministrazione sistemica”.

Il professor Buonerba aggiunge: “Le nanoparticelle d’oro sono lo strumento ottimale per questo tipo di strategia. Possono essere funzionalizzati con il glutatione, che, da un lato, favorisce la formazione di aggregati che entrano facilmente nelle cellule e, dall’altro, permette a molecole o ioni, come il litio, di legarsi.

Una volta che gli aggregati di nanoparticelle entrano nelle cellule, vengono scomposti e il litio viene rilasciato nelle cellule, consentendo di ottenere concentrazioni terapeutiche efficaci di questo ione con basse dosi di somministrazione”.

Continua il professor Piacentini: “Inoltre, la via intranasale è una via elettiva per colpire direttamente il cervello e bypassare la circolazione sistemica, ottimizzando così la sicurezza del nostro nanodispositivo.

L’oro, un metallo inerte che ha già dimostrato di essere innocuo nei sistemi biologici, viene eliminato attraverso l’escrezione renale, limitandone l’accumulo nel cervello a seguito di somministrazioni ripetute nel tempo”.

Il professor Antonio Buonerba sottolinea: “La versatilità di questo nuovo vettore farmaceutico è straordinaria. Le nanoparticelle sviluppate possono essere caricate con diversi principi attivi farmacologici e sono in grado di eludere le difese cellulari biologiche, consentendo il loro trasporto mirato a specifici siti attivi fisiologici”.

“In questo lavoro abbiamo dimostrato che 5 giorni di somministrazione di nanoparticelle d’oro funzionalizzate con glutatione e rivestite di litio (chiamate LiG-AuNPs) possono inibire significativamente l’attività della chinasi GSK-3β nell’ippocampo dei topi, e che lo stesso trattamento ripetuto per 2 mesi porta a una significativa regressione del deficit di memoria esibito da un modello murino di Alzheimer, analizzato a livello comportamentale e molecolare”, spiega la prima autrice, la dottoressa Giulia Puliatti.

Il professor Claudio Grassi sottolinea: “Ad oggi i farmaci a base di litio sono ampiamente utilizzati per il trattamento delle malattie neuropsichiatriche, ma purtroppo non sono privi di effetti collaterali significativi. Assunto per via orale sotto forma di compresse, il litio raggiunge il cervello attraverso il flusso sanguigno e quindi finisce per esercitare effetti tossici su altri organi come i reni e la tiroide. Raggiungere concentrazioni efficaci di litio nelle cellule nervose attraverso la somministrazione “mirata al cervello” di basse dosi dello ione con l’aiuto di nanoparticelle d’oro è quindi un’importante innovazione per lo sviluppo di modi nuovi e più sicuri di trattare i pazienti. Crediamo che il nostro strumento nanotecnologico possa consentire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici non solo per i disturbi psichiatrici, ma anche per le malattie neurodegenerative e virali in cui l’alterata attività di GSK-3β nel cervello gioca un ruolo chiave”.

Il professor Alfonso Grassi conclude: “Infine, le nostre nanoparticelle possono essere sintetizzate molto facilmente e questo semplifica il processo di produzione, mantenendo bassi i costi di fabbricazione di un prodotto che potrebbe essere lanciato sul mercato farmaceutico nel prossimo futuro”.

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