Mieloma multiplo, in 10 anni quadruplicata la sopravvivenza

Una conquista notevole, dovuta ai progressi della medicina: dai trapianti, ai farmaci innovativi – immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, anticorpi farmaco coniugati (ADC); anticorpi bispecifici, CAR-T.

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In dieci anni l’aspettativa di vita dei pazienti con mieloma multiplo è quasi quadruplicata, passando da circa 2 anni e mezzo a oltre 10. Una conquista notevole, dovuta ai progressi della medicina: dai trapianti, ai farmaci innovativi – immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, anticorpi farmaco coniugati (ADC); anticorpi bispecifici, CAR-T – dove un tempo c’era la chemioterapia mentre gli immunomodulatori come la talidomide, la lenalidomide, la pomalidomide e gli inibitori del proteasoma (bortezomib) iniziavano appena ad affacciarsi nella pratica clinica.

Come si è arrivati a questo? Che malattia è oggi il mieloma multiplo? Cosa ci dice la ricerca e cosa ci potrà dire in un futuro nemmeno troppo lontano?

“Il mieloma è una malattia del midollo osseo (che molte persone confondono con quello spinale) dove risiedono plasmacellule (un tipo di globuli bianchi) che producono proteine”, spiega  Alessandro Corso, direttore della U.O.C di Ematologia all’Ospedale di Legnano.

“Nei pazienti affetti da mieloma succede che esse producono un solo tipo di proteina in modo incontrollato, facendola aumentare quindi nel sangue e provocando con ciò anemia e danneggiando i reni, dove la proteina si accumula”.

“Non solo: il mieloma attiva le cellule che danneggiano le ossa e disattiva quelle che lo proteggono, alterando così la parte strutturale di esse”.

“Tendenzialmente è una malattia dell’anziano, con una mediana d’incidenza sui 70 anni, (solo il 2% dei pazienti ha meno di 40 anni)”, prosegue Silvia Mangiacavalli, ematologa dell’U.O.C. di Ematologia dell’IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia.

“Può esordire anche in maniera acuta, con dolore osseo che non recede coi farmaci, ma si può fare diagnosi precoce se ci sono valori alterati di creatinina, calcemia e anemia”.

Il mieloma multiplo è al secondo posto fra le neoplasie ematologiche più frequenti, dopo il linfoma non-Hodgkin, è responsabile dell’1-2% di tutti i casi di cancro e del 10-15% dei tumori ematologici.

Nel nostro Paese ogni anno si stimano circa 6-7 mila nuovi casi, vale a dire l’1,5% di tutti i tumori diagnosticati nella donna (7,7 casi ogni 100.000 abitanti per anno) e l’1,6% di tutti i tumori diagnosticati nell’uomo (11,1 casi ogni 100.000 abitanti per anno).

“negli anni ’80 l’unica arma che avevamo a disposizione era la chemio”, dice Corso ” e se la malattia esordiva con l’insufficienza renale la prognosi non era superiore a un mese di vita, per cui non facevamo nemmeno la dialisi”.

“Negli anni ’90 è arrivato il trapianto autologo, che oggi possiamo praticare anche agli over 70, e alla fine del millennio è partita la rivoluzione dei farmaci biologici e dal 2010 quella degli anticorpi monoclonali”.

Già allora l’obiettivo era il controllo a lungo termine della malattia, che si è poi consolidato con l’arrivo di terapie più mirate, con nuovi meccanismi d’azione e la possibilità di combinazioni più efficaci, a partire dalla prima linea, ma anche in quelle successive.

Il mieloma è infatti una patologia che recidiva e che necessita di risposte puntuali in ogni fase del suo corso.

“Fondamentale è stata l’implementazione di farmaci target, che cioè si dirigono su un bersaglio e lo annientano, come gli ADC (Antibody-Drug Conjugates), che si legano alle cellule malate e poi rilasciano in esse un agente citotossico che le distrugge”, spiega Elisabetta Campagnoli, direttore medico di oncoematologia di GSK.

“Oggi gli ADC sono usati in prima linea e sono ben tollerati, solo una percentuale tra il 5 e il 7% dei pazienti non risponde alla terapia”, spiega Mangiacavalli.

“Siamo quindi riusciti a portare la sopravvivenza a sette anni e a dieci con trapianto: il sogno è poter arrivare alla cronicizzazione della malattia, ma già ora le terapie possono garantire una discreta qualità della vita e i pazienti possono avere prospettive davanti a sé che possono durare a lungo”.

Tuttavia, nella maggior parte dei casi le terapie attuali non permettono ancora di ottenere una guarigione definitiva, perché quasi tutti i pazienti finiscono per andare incontro a una o più ricadute e gli outcome peggiori si osservano nelle persone con un profilo citogenetico associato a un alto rischio di progressione, oppure con malattia refrattaria al trattamento.

Gli ADC (Antibody-Drug Conjugates) sono farmaci innovativi che combinano un anticorpo monoclonale, progettato per riconoscere specificamente una proteina presente sulle cellule malate, con un farmaco citotossico. Questo approccio permette di colpire in modo mirato le cellule tumorali, riducendo i danni alle cellule sane e gli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali.

Belantamab Mafodotin è un tipo di ADC utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo. È composto da un anticorpo monoclonale che riconosce una proteina chiamata BCMA, presente sulla superficie delle plasmacellule tumorali.

Dopo essersi legato specificamente al BCMA, belantamab entra nella cellula malata, dove rilascia il suo farmaco citotossico, MMAF, che impedisce alle cellule tumorali di dividersi e le porta alla morte.

Oltre a questo, l’anticorpo è in grado di stimolare il sistema immunitario, attivando meccanismi come la distruzione diretta delle cellule tumorali attraverso le difese naturali e la loro eliminazione da parte di cellule immunitarie specializzate.

Perché ne parliamo? Perché belantamab mafodotin è stato da poco approvato dall’EMA per la terapia alla prima recidiva e ora sta seguendo la procedura registrativa anche in Italia, sulla scorta dei risultati di due studi clinici denominati DREAMM-7 e DREAMM-8.

Il DREAMM-7 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione con bortezomib e desametasone (Vd) rispetto alla combinazione di daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd), standard of care, in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di trattamento.

Nel caso specifico Belantamab mafodotin ha dimostrato un’efficacia statisticamente significativa triplicando la PFS mediana rispetto a DVd (36,6 mesi vs 13,4 mesi) e riducendo il rischio di morte del 42%

Il DREAMM-8 aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in combinazione con pomalidomide e desametasone (Pd) rispetto alla combinazione di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd), in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di trattamento a base di lenalidomide.

Anche in questo studio la sopravvivenza libera da malattia è aumentata a 32,6 mesi rispetto ai 12,5 mesi osservati nel braccio di controllo.

Da non sottovalutare, inoltre che nel contesto di entrambi gli studi clinici, il profilo di sicurezza delle combinazioni BVd e BPd è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto per i singoli agenti e la qualità di vita dei pazienti (HRQoL) è stata mantenuta durante tutto il trattamento, per entrambi gli studi.

Come accennato in precedenza, il processo di approvazione di belantamab in Italia sta seguendo il suo iter regolare. Tuttavia, GSK ha deciso di rendere disponibile questa innovazione a tutti i centri che ne faranno richiesta, offrendo il farmaco a un prezzo simbolico per permettere ai pazienti italiani di accedere fin da subito ai benefici evidenziati dagli studi clinici.

Da sottolineare inoltre che belantamab mafodotin può essere somministrato in regime di day hospital, senza la necessità di pre-medicazioni o ricoveri, rendendo il trattamento facilmente fruibile anche presso i reparti di ematologia meno strutturati e non esclusivamente nei centri altamente specializzati.

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