Trapianti fecali: trattamento promettente o potenziale rischio per la salute?

I trapianti di microbiota fecale (FMT) sono stati pubblicizzati come un potenziale trattamento per una varietà di condizioni, dalle malattie infiammatorie intestinali, all’obesità e al diabete di tipo 2 all’autismo.

Una nuova ricerca dell’Università di Chicago, tuttavia, mette in guardia contro l’uso diffuso di FMT a causa di potenziali conseguenze per la salute indesiderate e di lunga durata per i riceventi.

La ricerca è stata pubblicata su Cell in un articolo intitolato “Le discrepanze regionali del microbiota dai trapianti di microbiota fecale promuovono conseguenze persistenti e fuori bersaglio per l’ospite”.

L’FMT comporta il trasferimento di microbi nelle feci da una persona sana a una malata, nella speranza di ripristinare un sano equilibrio nel microbioma intestinale.

Poiché le feci contengono principalmente microbi anaerobi del colon (cioè non possono tollerare l’ossigeno), l’FMT può causare discrepanze nell’ecosistema intestinale quando questi batteri colonizzano l’intestino tenue e altre parti dell’apparato digerente.

Negli esperimenti con i topi e negli studi con campioni di tessuto umano, i ricercatori che hanno condotto il nuovo studio hanno visto che i microbi anaerobi del colon non solo colonizzavano l’intestino tenue dopo un singolo trapianto, ma persistevano anche per mesi.

Questi microbi hanno anche modificato i loro nuovi ambienti intestinali a loro vantaggio, “terraformandoli” in modi che hanno causato cambiamenti nel metabolismo, nel comportamento e nell’equilibrio energetico del ricevente.

“Penso che sia un po’ un campanello d’allarme per il campo che forse non dovremmo mettere volenti o nolenti microbi dell’intestino crasso in diverse parti dell’intestino che non dovrebbero essere lì”, ha detto Orlando (Landon) DeLeon, ricercatore post-dottorato presso UChicago e autore principale del nuovo studio.

“Se stiamo progettando buone terapie, dovremmo essere consapevoli dell’importanza di abbinare il microbiota regionale ai loro ambienti adeguati, in modo da fornire migliori benefici per la salute complessiva”.

Un ecosistema vasto e variegato

L’FMT è approvato dalla Food and Drug Administration solo per il trattamento di infezioni ripetute da Clostridium difficile (C. diff), un batterio opportunista che spesso causa gravi sintomi gastrointestinali e infiammazione nei pazienti ospedalieri che hanno assunto antibiotici.

Vedendo il successo nel trattamento dei pazienti con C. diff, molti medici sono stati ansiosi di utilizzare l’FMT per trattare altre condizioni digestive.

I ricercatori hanno capito che la salute del microbioma intestinale può avere un impatto su tutti gli organi e i sistemi vitali del corpo, quindi l’idea è che sostituire un microbioma intestinale “malato” con uno “sano” potrebbe risolvere il problema in un colpo solo.

Tuttavia, l’intestino non è semplicemente un ambiente coerente con lo stesso microbiota dappertutto;

Invece, ha diverse regioni distinte che sono ecosistemi microbici molto diversi, ognuno su misura per microbi specifici che possono fornire funzioni vitali per la salute del loro ospite.

“Ci sono microbi lungo l’intero tratto intestinale e studiamo prevalentemente l’ultimo terzo di esso (il colon)”, ha detto DeLeon.

“Quindi, come ci si può aspettare che un FMT, con microbi provenienti da un terzo del tratto intestinale alla fine di esso, fissi il resto dell’intestino?”

Per testare gli effetti dell’FMT su diverse parti dell’intestino, DeLeon, Eugene B. Chang, Martin Boyer Professor of Medicine presso UChicago e autore senior dello studio, e il loro team hanno condotto una serie di esperimenti con i topi.

A un gruppo di topi è stato somministrato un trapianto di microbi prelevati dal digiuno, la prima porzione dell’intestino tenue.

A un secondo gruppo è stato somministrato un FMT standard e a un terzo gruppo è stato somministrato un trapianto dal cieco, una sezione che collega l’intestino tenue e crasso, che ha una miscela di microbi provenienti da entrambi.

I riceventi di FMT vengono solitamente trattati con antibiotici per eliminare i microbi che vivono nell’intestino, lasciando una tabula rasa per i microbi appena trapiantati che possono stabilirsi, a volte, tuttavia, nei posti sbagliati.

I test hanno dimostrato che i microbi di ciascuno di questi trapianti hanno colonizzato con successo l’intero tratto intestinale nei topi, non solo le loro nicchie native.

Ciò ha creato discrepanze intestinali regionali che persistono fino a tre mesi dopo un solo trapianto.

I microbiomi alterati hanno anche modificato la produzione di metaboliti in ciascuna regione intestinale, che può avere effetti sulla salute dell’ospite.

I ricercatori hanno visto cambiamenti nel metabolismo epatico, compresa l’attività nei geni associati alla funzione immunitaria. Hanno anche osservato differenze nei comportamenti alimentari, nell’attività e nel dispendio energetico nei topi dopo i trapianti.

La scoperta più sorprendente è stata che avere i microbi sbagliati nel posto sbagliato ha rimodellato l’identità del tessuto per renderlo più adatto a loro.

DeLeon ha visto che le discrepanze cambiavano l’espressione genica e proteica nel rivestimento intestinale in modi che assomigliavano più da vicino ai livelli di espressione delle regioni intestinali originali o native dei microbi.

“È come se stessero progettando o terraformando i loro ambienti per aiutarli ad adattarsi”, ha detto DeLeon.

Un approccio “omnimicrobico”

Chang ha affermato che questa ricerca evidenzia la necessità di maggiore cautela con l’FMT prima di comprendere appieno gli effetti a lungo termine dell’introduzione di un insieme di microbi in un nuovo ambiente.

“Non abbiamo assolutamente idea di cosa ci sia nell’FMT, tranne che è una combinazione di microbi”, ha detto Chang.

“Ma anche un singolo FMT causerà un cambiamento nelle relazioni ospite-microbo in queste regioni molto diverse dell’intestino che potrebbe essere molto difficile da invertire”.

Sia DeLeon che Chang sostengono invece i “trapianti omnimicrobici”, o OMT.

Questo approccio trasferirebbe i microbi prelevati da tutte le diverse regioni dell’intestino, non solo quelli in gran parte dal colon.

Sia che vengano somministrati tramite endoscopia o sotto forma di pillola, i microbi si stabiliscono naturalmente nei posti giusti, soprattutto quando competono fianco a fianco con altri che normalmente abitano una determinata regione.

“Se c’è uno spazio aperto, qualcosa lo riempirà”, ha detto DeLeon.

“Ma i microbi che avrebbero dovuto essere lì sono più adatti per questo, quindi lo riempiranno in modo più naturale anche in presenza di altri microbi”.

DeLeon ha in programma di continuare a studiare come i diversi microbi esercitano la loro influenza in diverse parti dell’intestino, utilizzando diversi approcci come il sequenziamento di singole cellule e la metabolomica per monitorare la loro attività.

Sta anche esplorando come le regioni intestinali terraformate dai disallineamenti del microbiota possano essere ripristinate al loro stato originale, il che potrebbe aiutare a ripristinare la normale funzione intestinale.

Una comprensione così approfondita potrebbe portare a miglioramenti nell’applicazione dei trapianti microbici, aiutandoli in ultima analisi a mantenere la loro significativa promessa.

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