Farmaci perdita di peso GLP-1, ecco gli effetti avversi meno noti

L’affaticamento estremo, la perdita ossea e il dolore addominale sono eventi avversi del mondo reale osservati con l’uso di agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) che potrebbero non essere stati evidenti dagli studi clinici.

L’affaticamento estremo, la perdita ossea e il dolore addominale sono eventi avversi del mondo reale osservati con l’uso di agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) che potrebbero non essere stati evidenti dagli studi clinici.

In un’ampia conferenza all’American Association of Clinical Endocrinology (AACE) Annual Meeting 2025, l’esperto di obesità W. Timothy Garvey, MD, Charles E. Butterworth, Jr. professore e professore universitario presso l’Università dell’Alabama (UAB) e direttore dell’UAB Diabetes Research Center di Birmingham, in Alabama, ha affermato che questi fenomeni indicano l’importanza di un’attenta gestione clinica delle persone che assumono GLP-1 e i pericoli della prescrizione online di questi farmaci.

“Non è possibile impegnarsi in una cura dell’obesità incentrata sulle complicanze a meno che non si valuti il paziente per le complicanze, cosa che non accade con la disponibilità online delle prescrizioni”, ha detto Garvey.

Garvey ha descritto una preoccupante “sindrome da affaticamento” che ha visto in circa 1 paziente su 10 con perdita di peso rapida e/o eccessiva.

Ha anche presentato prove che la perdita ossea può essere una preoccupazione maggiore della perdita muscolare con GLP-1, in particolare nelle donne in postmenopausa.

E, ha osservato, almeno alcuni dati del mondo reale suggeriscono che il dolore addominale potrebbe essere un effetto avverso del GLP-1 più comune di questi farmaci rispetto alla nausea e al vomito spesso menzionati.

“Sindrome da affaticamento” osservata dopo una perdita di peso rapida o progressiva

Garvey ha descritto un fenomeno che ha riscontrato in circa 1 persona su 10 che sperimenta una rapida perdita di peso o una perdita di peso progressiva senza un plateau.

Questi individui perdono l’appetito al punto da non poter mangiare di più, anche se consigliati da un operatore sanitario.

I sintomi includono affaticamento, svogliatezza e/o debolezza; bassa energia per le attività della vita; e il cloud cognitivo, che possono compromettere le attività domestiche o lavorative.

La soluzione è quella di diminuire la dose di GLP-1 o di interromperla completamente, ma alcuni pazienti potrebbero resistere. “Possono essere così felici che stanno perdendo peso, in un certo senso perdono la prospettiva… Ecco perché ci vuole una gestione attiva da parte di un operatore sanitario per riconoscerlo”, ha detto Garvey.

Almandoz, autore di un articolo di revisione sulle considerazioni nutrizionali con i farmaci anti-obesità, ha detto di aver visto anche questo fenomeno faticoso.

“Quando si guarda alla qualità della dieta americana media, che non soddisfa i requisiti, si può immaginare che senza raccomandazioni per ottimizzare la qualità della dieta… Potresti non soddisfare le esigenze nutrizionali”.

Ha aggiunto: “Potrebbe esserci un problema di disidratazione, in cui le persone sperimentano sazietà per il cibo, ma anche per i liquidi, e possono quindi essere cronicamente disidratate come parte di esso… Quindi è importante spingere la qualità nutrizionale, il volume, l’assunzione, le fibre, cose che non solo aiuteranno a mitigare gli effetti collaterali, ma anche a ottimizzare i risultati oltre la riduzione del peso”.

Ma, ha osservato Almandoz, il monitoraggio continuo può essere una sfida.

“Mancano indicazioni su come dovremmo fare una valutazione funzionale per assicurarci che le cose stiano migliorando e non peggiorando. Penso che ci siano modi in cui è possibile farlo attraverso l’anamnesi o le misure funzionali, ma molte pratiche cliniche impegnate non hanno istituito misure per valutare e monitorare la funzione come parte della cura dell’obesità”.

La perdita ossea è più preoccupante della perdita muscolare?

Garvey ha notato che con i farmaci di seconda generazione (GLP-1), le persone perdono circa due terzi della massa grassa e un terzo della massa magra, chiamata anche massa magra.

La traiettoria della perdita di massa magra con l’aumento della perdita di peso corporeo è più o meno la stessa sia che la perdita di peso sia dovuta alla dieta, ai farmaci anti-obesità o alla chirurgia bariatrica.

Ma, ha detto, mentre la perdita di massa muscolare è spesso citata come una preoccupazione con questi farmaci, “penso che la perdita di peso che stiamo vedendo con una diminuzione delle masse muscolari sia fisiologica in un certo senso. È quello che ti aspetteresti dal dover portare in giro una massa corporea ridotta. Non hai bisogno di tanti muscoli per farlo. Quindi otterrai una certa perdita muscolare su questa base, a prescindere”.

Ha citato un articolo di revisione del 2024 su JAMA che metteva in dubbio se la perdita di massa magra con il GLP-1 fosse effettivamente clinicamente rilevante.

E uno studio pubblicato su Clinical Infectious Diseases ha rilevato che tra le persone con HIV trattate con semaglutide per la malattia steatosica steatosica associata a disfunzione metabolica, non c’è stato alcun cambiamento significativo nella funzione fisica nonostante la significativa perdita muscolare.

“Tutti i questionari mostrano un aumento della qualità della vita, una maggiore attività fisica, quindi la debolezza associata alla perdita muscolare non sembra essere un grosso problema clinico. Ciò non significa che non ci siano sottogruppi a cui dobbiamo prestare maggiore attenzione, come quelli con sarcopenia, ma in generale non è un grosso problema clinico”, ha detto Garvey.

Allo stesso tempo, la perdita ossea può essere un problema sottovalutato.

In uno studio del 2011 su 23 donne in postmenopausa che hanno perso peso attraverso l’esercizio, la densità minerale ossea è stata persa con la perdita di peso, ma non è aumentata quando hanno riacquistato il peso.

“Non hanno recuperato la massa ossea nella colonna lombare, nell’anca totale o nel trocantere… È un po’ inquietante”.

In uno studio clinico più recente su 195 individui con obesità ma non diabete, quelli assegnati in modo casuale all’esercizio fisico più liraglutide hanno perso peso con densità minerale ossea preservata, mentre quelli trattati con liraglutide da solo avevano una densità minerale ossea ridotta in siti clinicamente rilevanti nonostante una perdita di peso simile.

“L’esercizio fisico può aiutare un po’… Questo si traduce in un aumento del rischio di fratture? Non lo sappiamo, ma ci sono un paio di indizi qui”, ha detto Garvey.

“La perdita ossea può essere un evento avverso a lungo termine a cui dobbiamo pensare di più, in particolare forse nelle donne in postmenopausa”, ha detto Garvey.

Almandoz è d’accordo. “Man mano che otteniamo indicazioni più ampie per la riduzione del rischio cardiovascolare, in particolare negli anziani, questo potrebbe essere un problema… La gente parla sempre della massa magra, ma penso che l’osso sia un angolo unico che dobbiamo tenere d’occhio”.

Il dolore è più comune della nausea/vomito?

Mentre la nausea e il vomito sono notoriamente associati all’uso di GLP-1, un’analisi trasversale dei dati del mondo reale di oltre 10.000 individui nel National Institutes of Health All of US Cohort ha rilevato che la nausea/vomito era solo il quarto sintomo più frequentemente riportato associato all’uso del farmaco.

Il più comune era il dolore addominale, riportato da quasi il 60% delle persone che assumevano semaglutide o uno qualsiasi dei farmaci GLP-1 di prima generazione.

La stitichezza e la diarrea erano rispettivamente al secondo e al terzo posto, entrambe intorno al 30%.

“Questi pazienti continuano ad avere questi sintomi [gastrointestinali] a lungo termine… Sono rimasto un po’ sorpreso di vedere dolore addominale. Non avevo visto molto di tutto questo”, ha detto Garvey.

Nello studio STEP 1 di semaglutide 2,4 mg in adulti con sovrappeso o obesità, il dolore addominale è stato riportato di circa il 10% con il farmaco, rispetto al 44,2% con nausea, al 31,5% con diarrea, al 24,8% con vomito e al 23,4% con stitichezza.

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