Fibrosi polmonare idiopatica e progressiva, nerandomilast rallenta il declino della funzionalità polmonare

Il farmaco sperimentale nerandomilast ha soddisfatto l’endpoint primario di entrambi gli studi di fase III, FIBRONEER-IPF e FIBRONEER-ILD, riducendo in misura significativa il declino della capacità vitale forzata (FVC) [mL] in termini di variazione assoluta dal basale alla settimana 52 rispetto al placebo. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di nerandomilast con entrambe le dosi è stato costante in tutte e due gli studi, con valori simili di interruzione definitiva del trattamento, rispetto al placebo.

Boehringer Ingelheim ha annunciato oggi i risultati dettagliati degli studi di fase III FIBRONEER-IPF e FIBRONEER-ILD, che hanno valutato nerandomilast, un inibitore preferenziale della fosfodiesterasi 4B (PDE4B) sperimentale per via orale, in studio rispettivamente nei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva (PPF), con e senza terapia antifibrotica di base. I risultati sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine e presentati come dati late-breaking alla Conferenza internazionale dell’American Thoracic Society (ATS) del 2025.

Nerandomilast è un farmaco sperimentale il cui uso non è stato ancora approvato. Le sue efficacia e sicurezza non sono ancora state definite.

Nerandomilast è un inibitore preferenziale della fosfodiesterasi 4B (PDE4B) sperimentale e somministrato per via orale, in fase di studio come potenziale trattamento per la IPF e la PPF.

Nerandomilast ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della IPF a febbraio 2022 e per il trattamento della PPF ad aprile 2025.

La FDA statunitense ha recentemente accordato la Priority Review alla domanda di autorizzazione di nuovo farmaco (NDA) per nerandomilast nella IPF, con una decisione anticipata prevista nel quarto trimestre del 2025.

Alla FDA è stata presentata anche una NDA per nerandomilast nella PPF. Domande di autorizzazione di nerandomilast nella IPF e nella PPF sono in fase di valutazione anche in Cina e nell’UE e verranno presentate in futuro in altri Paesi.

La IPF è una delle malattie polmonari interstiziali (ILD) fibrosanti progressive più comuni.

Nella IPF, la causa alla base della fibrosi polmonare non è nota.

I sintomi della IPF includono affanno durante l’attività fisica, tosse secca e persistente, affaticamento e debolezza.

La patologia affligge principalmente pazienti di età superiore a 50 anni e interessa maggiormente gli uomini rispetto alle donne.

I pazienti con alcuni tipi di ILD fibrosante diversa da IPF possono sviluppare un fenotipo progressivo detto PPF. Nella PPF, la causa della fibrosi polmonare è spesso una malattia di base nota (ad es. artrite reumatoide o sclerosi sistemica).

Nelle ILD diverse dalla IPF, la PPF è definita dal peggioramento dei sintomi respiratori, nonché da evidenze fisiologiche e radiologiche di progressione della malattia.

Tutti e due gli studi hanno soddisfatto l’endpoint primario con entrambe le dosi, 9 mg e 18 mg, valutato mediante la riduzione della variazione assoluta della capacità vitale forzata (FVC) [mL] dal basale alla Settimana 52 rispetto al placebo.^1,2 La FVC è una misura della funzionalità polmonare.

“Dopo diverse prove nella comunità scientifica per portare avanti nuovi dati clinici, IPF e PPF continuano ad avere conseguenze devastanti per i pazienti ” ha dichiarato Toby Maher, Professore di Medicina Clinica, Keck School of Medicine, USC Los Angeles.

“Avere due studi di fase III che raggiungono l’endpoint primario è una svolta importante per la comunità scientifica, e evidenziano che nerandomilast potrebbe avere un impatto significativo sui bisogni insoddisfatti dei pazienti, sia in monoterapia che in combinazione con i trattamenti attuali.”

In entrambi gli studi sono stati osservati bassi tassi di interruzione definitiva del trattamento: nello studio FIBRONEER-IPF, gli eventi avversi hanno portato all’interruzione definitiva del regime in studio nel 14.0% dei pazienti nel gruppo nerandomilast 18 mg, nel 11.7% dei pazienti nel gruppo nerandomilast 9 mg e nel 10.7% dei pazienti nel gruppo placebo.

Nello studio FIBRONEER-ILD, gli eventi avversi hanno portato all’interruzione definitiva del regime in studio nel 10.0% dei pazienti nel gruppo nerandomilast 18 mg, nel 8.1% dei pazienti nel gruppo nerandomilast 9 mg e nel 10.2% dei pazienti nel gruppo placebo.

In entrambi gli studi non sono stati registrati squilibri tra i gruppi nerandomilast e placebo in relazione agli eventi avversi di interesse, come vasculite, depressione, tendenza suicidaria   o danno epatico farmaco-indotto. 

“La fibrosi polmonare idiopatica e la fibrosi polmonare progressiva sono condizioni devastanti: un paziente su due muore entro cinque anni dalla diagnosi. Nonostante questa amara realtà, la ricerca in corso potrebbe offrire nuove possibilità per i pazienti poiché persiste l’esigenza di terapie aggiuntive” ha dichiarato Shashank Deshpande, Head of Human Pharma e membro del Consiglio di Amministrazione di Boehringer Ingelheim.

“Gli ultimi dati di efficacia, sicurezza e tollerabilità su nerandomilast sottolineano la sua potenziale capacità di rispondere alle esigenze di chi soffre di IPF e PPF”.

FIBRONEER-IPF (NCT05321069) è stato uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di nerandomilast somministrato per almeno 52 settimane in pazienti con IPF.

Nel complesso, 1.177 pazienti in 36 Paesi sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1:1 al trattamento con nerandomilast 9 mg due volte al giorno (n = 392), nerandomilast 18 mg due volte al giorno (n = 392) o placebo due volte al giorno (n = 393).

La randomizzazione è stata stratificata in funzione dell’utilizzo di una terapia antifibrotica di base, con il 77.7% dei pazienti trattati con nintedanib o pirfenidone al momento dell’arruolamento.

Il principale endpoint secondario composito (tempo intercorso alla prima esacerbazione acuta IPF, alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie, o decesso) non è stato raggiunto.

L’evento avverso più comune è stato la diarrea, riportato nel 16.0% nel gruppo placebo, nel 31.1% dei pazienti del gruppo 9 mg, e nel 41.3% dei pazienti nel gruppo 18 mg.

L’evento avverso che più frequentemente ha portato all’interruzione dello studio è stata la diarrea, con il 1,8% nel gruppo nerandomilast 9 mg, il 6,1% nel gruppo nerandomilast 18 mg e lo 0,5% nel gruppo placebo.

Gli altri eventi avversi erano bilanciati tra i gruppi di trattamento, in particolare non evidenziando nessun squilibrio tra i gruppi nerandomilast e placebo in eventi avversi di particolare interesse come vasculite, depressione, tendenza suicidaria o danno epatico farmaco-indotto.

Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento più frequentemente nei pazienti che assumevano terapia antifibrotica di base tra i gruppi di trattamento. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 33%, 31% e 30% dei pazienti trattati con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg, rispettivamente.

Gli eventi avversi sono stati fatali nel 5%, 4% e 2% dei pazienti trattati con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg, rispettivamente.

FIBRONEER-ILD (NCT05321082) è stato uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di nerandomilast somministrato per almeno 52 settimane in pazienti con PPF.

Nel complesso, 1.176 pazienti in 44 Paesi sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1:1 al trattamento con nerandomilast 9 mg somministrato due volte al giorno (n = 393), nerandomilast 18 mg somministrato due volte al giorno (n = 391) o placebo somministrato due volte al giorno (n = 392).

La randomizzazione è stata stratificata in funzione dell’utilizzo di una terapia antifibrotica di base, con il 43.5% dei pazienti trattati con nintedanib.

12 pazienti in questo gruppo hanno assunto pirfenidone anziché nintedanib. Questi sono stati classificati come deviazioni dal protocollo, ma i dati di questi pazienti sono stati analizzati come parte del gruppo di background nintedanib.

Nerandomilast non è stato statisticamente significativo per il principale endpoint secondario composito (tempo intercorso alla prima esacerbazione acuta, ricovero in ospedale per causa respiratoria o decesso), ma ci sono stati numericamente meno decessi in entrambi i gruppi di trattamento: gruppo 9 mg (n=33/8,4%), gruppo 18 mg (n=24/6,1%), rispetto al placebo (n=50/12,8%)

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di nerandomilast è stato in linea con lo studio FIBRONEER-IPF.

L’evento avverso più frequente è stata la diarrea, riportata nel 24,7% del gruppo placebo, nel 29,5% del gruppo nerandomilast 9 mg con somministrazione due volte al giorno e nel 36,6% del gruppo nerandomilast 18 mg con somministrazione due volte al giorno per 52 settimane.

Non ci sono stati squilibri tra i gruppi nerandomilast e placebo negli eventi avversi di particolare interesse come vasculite, depressione o tendenza suicidaria.

Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati ‘condizione aggravata’ (cioè peggioramento della fibrosi polmonare) che ha portato all’interruzione nel 1,5% del gruppo nerandomilast 9 mg, nel 1,0% del gruppo nerandomilast 18 mg e nel 3,1% del gruppo placebo, e diarrea, che ha portato all’interruzione nel 1,3%, 2,6% e 0,5% di questi gruppi di trattamento, rispettivamente.

L’incidenza di eventi avversi che ha portato all’interruzione del trattamento è stata generalmente simile tra i pazienti che assumevano terapia di base con nintedanib e i pazienti che non assumevano terapia di base con nintedanib.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 35,2%, 31,8% e 33,2% dei pazienti trattati con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg, rispettivamente.

Gli eventi avversi sono stati fatali nel 5,1%, 3,6% e 2,0% dei pazienti trattati con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg, rispettivamente.

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