Tumore al seno: inavolisib migliora sopravvivenza della malattia avanzata HR-positiva

Il trattamento a base di inavolisib ha ridotto il rischio di morte in più del 30% delle pazienti con tumore al seno avanzato HR-positivo e HER2-negativo, con mutazione PIK3CA, rispetto alla combinazione di palbociclib e fulvestrant. La mutazione PIK3CA è presente in circa il 40% dei tumori al seno in fase avanzata HR-positivi ed è associata ad una prognosi sfavorevole. Nuovi dati sono stati presentati al Congresso Annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) 2025 e pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Roche annuncia i risultati finali positivi dell’analisi della sopravvivenza globale (OS) dello studio di fase III INAVO120.

Questi dati mostrano che inavolisib in combinazione con palbociclib e fulvestrant riduce il rischio di morte  di oltre il 30% rispetto alla combinazione di palbociclib e fulvestrant.

Si tratta di un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante per le persone con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, endocrino resistente, HR-positivo (positivo al recettore ormonale), HER2-negativo (negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano), con mutazione PIK3CA.

Il tumore al seno HR-positivo è quello più diffuso tra tutti i tumori al seno e rappresenta circa il 70% dei casi.

Una caratteristica distintiva del tumore al seno HR-positivo è che le sue cellule tumorali hanno recettori che si legano a uno o entrambi gli ormoni – estrogeni o progesterone – che possono contribuire alla crescita del tumore.

Le persone con diagnosi di tumore al seno metastatico HR-positivo spesso affrontano il rischio di progressione della malattia e di effetti collaterali del trattamento e hanno quindi necessità di ulteriori opzioni terapeutiche.

La via di segnalazione PI3K è comunemente disregolata nel tumore al seno HR-positivo, spesso a causa di mutazioni attivanti del gene PIK3CA, che sono state identificate come un potenziale meccanismo di resistenza intrinseca alla terapia endocrina standard in combinazione con gli inibitori della chinasi 4/6 ciclino-dipendente.

I risultati sono stati presentati in una sessione orale al Congresso Annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) 2025 e simultaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

“Per la prima volta, un farmaco che agisce in modo mirato sulla via di segnalazione PI3K ha dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza  delle persone con questo sottotipo di tumore al seno  – ha dichiarato Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche – Inavolosib rappresenta un esempio del nostro impegno costante nel migliorare la prognosi delle pazienti  con questa comune mutazione PIK3CA, per le quali sono necessarie opzioni di trattamento più efficaci.”

“Questi importanti dati relativi al regime contenente inavolisib hanno mostrato non solo di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione, ma soprattutto che la combinazione è in grado di prolungare la vita e  ritardare il tempo alla chemioterapia” – ha affermato il Professor Nicholas Turner, autore principale dello studio, Professore di Oncologia Molecolare presso l’Institute of Cancer Research e Consulente Oncologo Medico presso il Royal Marsden NHS Foundation Trust di Londra, Regno Unito – Questi risultati ci fanno pensare che questo regime potrebbe diventare il nuovo standard di cura nel setting di prima linea, dal momento che ha dimostrato un beneficio sostanziale sugli esiti clinici dei pazienti e sulla loro qualità della vita.”

Il regime a base di inavolisib ha dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto a palbociclib e fulvestrant da soli.

L’OS mediana è stata di 34,0 mesi per i pazienti nel braccio inavolisib, rispetto ai 27,0 mesi nel braccio palbociclib e fulvestrant.

Il beneficio osservato nel ritardare la progressione del tumore è mantenuto nell’analisi aggiornata, con il regime basato su inavolisib che mostra un miglioramento costante nella PFS mediana di 17,2 mesi rispetto ai 7,3 mesi nel braccio di confronto.

Il regime basato su inavolisib ha anche  dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel tasso di risposta obiettiva (la percentuale di pazienti in cui il cancro scompare completamente o si riduce significativamente dopo il trattamento) e le analisi esploratiorie condotte ad hoc hanno mostrato che è in grado di estendere in modo sostanziale il tempo libero dalla chemioterapia di circa due anni.

Non sono stati osservati nuovi rischi di sicurezza al momento dell’analisi finale dell’OS, con una bassa interruzione dovuta a eventi avversi, dati che confermano una buona tollerabilità.^.

Il regime a base di inavolisib è approvato negli Stati Uniti, in Svizzera, Canada, Australia, negli Emirati Arabi Uniti e in Cina. A maggio ha ricevuto il parere positivo dal Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali e la decisione finalerelativa all’approvazione della Commissione Europea è prevista nel prossimo futuro. I dati dello studio INAVO120 sono attualmente in fase di valutazione da parte di altre autorità regolatorie  globali.

Oltre allo studio INAVO120, inavolisib è attualmente in fase di sperimentazione in tre studi di fase III sponsorizzati da Roche  (INAVO121, INAVO122, INAVO123), tutti nel contesto del tumore al seno localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA in varie combinazioni.

Si esplorano ulteriori studi nel tumore al seno e in altri tipi di tumori con la speranza di offrire il beneficio di questa terapia mirata ad un maggior numero di  svilupapazienti con mutazioni PIK3CA.

Inavolisib è un trattamento orale mirato che ha dimostrato di fornire un controllo della malattia, ben tollerato e prolungato nelle persone con tumore al seno avanzato Her 2 negativo, ormono positivo con mutazione PIK3CA, che spesso hanno una prognosi sfavorevole e necessitano urgentemente di nuove opzioni di trattamento.

Inavolisib è stato  sviluppato per offrire un beneficio clinico  minimizzando le tossicità del trattamento. Si differenzia dagli altri inibitori di PI3K per la sua elevata potenza,per la specificità dell’isoforma alfa di PI3K rispetto ad altre isoforme e al suo meccanismo d’azione unico, che facilita la degradazione della PI3K alfa mutata.

INAVO120 [NCT04191499] è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l’efficacia e la sicurezza di inavolisib in combinazione con palbociclib e fulvestrant rispetto al placebo con palbociclib e fulvestrant in persone con tumore al seno localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA, positivo al recettore ormonale (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), la cui malattia è progredita durante il trattamento o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante e che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica.

Lo studio ha arruolato 325 pazienti, che sono stati assegnati in modo casuale al braccio di trattamento sperimentale o di controllo.

L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione, valutata dagli sperimentatori e definita come il dalla randomizzazione fino alla progressione della malattia o morte per qualsiasi causa.

Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e il tasso di beneficio clinico.

Oltre a INAVO120, inavolisib è attualmente in fase di sperimentazione in tre ulteriori studi clinici di fase III sponsorizzati da Roche nel tumore al seno localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA in varie combinazioni.

In combinazione con fulvestrant versus alpelisib più fulvestrant nel tumore al seno HR-positivo/HER2-negativo dopo un trattamento con inibitore della chinasi 4/6 ciclino-dipendente (CDK4/6) e una terapia endocrina combinata (INAVO121; NCT05646862)

In combinazione con pertuzumab più trastuzumab per iniezione sottocutanea (SC) rispetto a pertuzumab più trastuzumab per SC e scelta facoltativa del medico della terapia endocrina come trattamento di mantenimento nella malattia HER2-positiva (INAVO122; NCT05894239)

In combinazione con inibitore di CDK4/6 e letrozolo rispetto a placebo più un inibitore di CDK4/6 e letrozolo nel setting di prima linea nel tumore al seno PIK3CA-mutato HR-positivo/HER2-negativo, endocrino- sensibile (INAVO123; NCT06790693).

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