Nuova piattaforma vaccinale promuove cellule B protettive rare

Basandosi su una particella simile a un virus costruita con un supporto di DNA, l’approccio potrebbe generare risposte anticorpali ampiamente neutralizzanti contro HIV o influenza.

Un obiettivo di lunga data delle immunoterapie e della ricerca sui vaccini è indurre anticorpi nell’uomo che neutralizzino virus letali come HIV e influenza.

Di particolare interesse sono gli anticorpi che sono “ampiamente neutralizzanti”, cioè possono in linea di principio eliminare molteplici ceppi di un virus come l’HIV, che muta rapidamente per eludere il sistema immunitario umano.

I ricercatori del MIT e dello Scripps Research Institute hanno ora sviluppato un vaccino che genera una popolazione significativa di rare cellule B precursori, capaci di evolversi fino a produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti.

Espandere queste cellule è il primo passo verso un vaccino HIV di successo.

Il progetto vaccinale dei ricercatori utilizza DNA invece della proteina come impalcatura per fabbricare una particella simile a un virus (VLP) che mostra numerose copie di un immunogeno ingegnerizzato per l’HIV chiamato eOD-GT8, sviluppato presso Scripps.

Questo vaccino ha generato un numero sostanzialmente maggiore di cellule B precursori in un modello murino umanizzato rispetto a una particella simile a un virus a base proteica, che ha mostrato un successo significativo negli studi clinici sull’uomo.

Studi preclinici hanno dimostrato che il DNA-VLP generava otto volte più cellule B desiderate, o “sul bersaglio”, rispetto al prodotto clinico, che era già dimostrato altamente potente.

“Siamo rimasti tutti sorpresi che questo già eccezionale VLP di Scripps sia stato significativamente superato dal VLP basato sul DNA”, afferma Mark Bathe, professore di ingegneria biologica al MIT e membro associato del Broad Institute del MIT e di Harvard.

“Questi primi risultati preclinici suggeriscono una possibile svolta come un VLP completamente nuovo, di prim’ordine di classe, che potrebbe trasformare il modo in cui pensiamo alle immunoterapie attive e alla progettazione dei vaccini attraverso una varietà di indicazioni.”

I ricercatori hanno anche dimostrato che l’impalcatura del DNA non induce una risposta immunitaria quando viene applicato all’antigene HIV modificato.

Ciò significa che il DNA VLP potrebbe essere utilizzato per somministrare più antigeni quando sono necessarie strategie di boosting, ad esempio per malattie difficili come l’HIV.

“Il DNA-VLP ci ha permesso per la prima volta di valutare se le cellule B che prendano di mira il VLP stesso limitino lo sviluppo di risposte delle cellule B ‘sul bersaglio’ — una questione di lunga data nell’immunologia vaccinale”, afferma Darrell Irvine, professore di immunologia e microbiologia presso lo Scripps Research Institute e investigatore dell’Howard Hughes Medical Institute.

Bathe e Irvine sono gli autori principali dello studio, che appare oggi su Science. L’autrice principale dell’articolo è Anna Romanov, PhD ’25.

Il nuovo studio fa parte di un importante sforzo globale continuo per sviluppare immunoterapie attive e vaccini che espandono specifiche linee di cellule B.

Tutti gli esseri umani possiedono i geni necessari per produrre le cellule B giuste in grado di neutralizzare l’HIV, ma sono eccezionalmente rare e richiedono molte mutazioni per diventare ampiamente neutralizzanti.

Se esposte alla giusta serie di antigeni, tuttavia, queste cellule possono in linea di principio evolversi fino a produrre infine gli anticorpi ampiamente neutralizzanti necessari.

Nel caso dell’HIV, uno di questi anticorpi bersaglio, chiamato VRC01, è stato scoperto dai ricercatori dei National Institutes of Health nel 2010 quando hanno studiato esseri umani che vivono con l’HIV e che non sviluppano l’AIDS.

Questo ha dato il via a un importante sforzo mondiale per sviluppare un vaccino contro l’HIV che indurrebbe questo anticorpo bersaglio, ma questa rimane una sfida importante.

Si ritiene che generare anticorpi neutralizzanti l’HIV richieda tre fasi di vaccinazione, ciascuna iniziata da un antigene diverso che aiuta a guidare l’evoluzione delle cellule B verso il bersaglio corretto, la proteina dell’involucro nativa dell’HIV gp120.

Nel 2013, William Schief, professore di immunologia e microbiologia presso Scripps, ha segnalato un antigene ingegnerizzato chiamato eOD-GT6 che potrebbe essere utilizzato come primo passo di questo processo, noto come priming.

La sua squadra successivamente aggiornò l’antigene in eOD-GT8. La vaccinazione con eOD-GT8 schierata su una proteina VLP ha generato precursori anticorpali precoci di VRC01 sia nei topi che, più recentemente, negli esseri umani, un primo passo chiave verso un vaccino contro l’HIV.

Tuttavia, la proteina VLP ha anche generato anticorpi “off-target” sostanziali che si sono legati alla proteina VLP, irrilevante e potenzialmente molto distraente.

Questo potrebbe avere conseguenze sconosciute sulla propagazione delle cellule B target di interesse per l’HIV, così come su altre applicazioni immunoterapiche complesse.

I laboratori di Bathe e Irvine si sono messi a testare se potevano utilizzare una particella composta da DNA, invece che da proteina, per somministrare l’antigene di innesco.

Queste particelle su scala nanometrica sono realizzate utilizzando origami al DNA, un metodo che offre un controllo preciso sulla struttura del DNA sintetico e permette ai ricercatori di attaccare antigeni virali in posizioni specifiche.

Nel 2024, Bathe e Daniel Lingwood, professore associato alla Harvard Medical School e ricercatore principale presso il Ragon Institute, hanno dimostrato che questo DNA VLP poteva essere utilizzato per somministrare un vaccino contro il SARS-CoV-2 nei topi per generare anticorpi neutralizzanti.

Da quello studio, i ricercatori hanno appreso che l’impalcatura del DNA non induce anticorpi contro la VLP stessa, a differenza delle proteine. Si sono chiesti se questo potesse anche permettere una risposta anticorpale più mirata.

Sulla base di questi risultati, Romanov, co-consigliata da Bathe e Irvine, ha iniziato ad applicare il DNA VLP al vaccino di priming HIV di Scripps, basato su eOD-GT8.

“Il nostro lavoro precedente con gli antigeni SARS-CoV-2 sui DNA-VLP ha dimostrato che i DNA-VLP possono essere utilizzati per focalizzare la risposta immunitaria su un antigene di interesse. Questa proprietà mi è sembrata particolarmente utile in un caso come l’HIV, dove le cellule B di interesse sono eccezionalmente rare. Pertanto, abbiamo ipotizzato che ridurre la competizione tra altre cellule B irrilevanti (somministrando il vaccino su una nanoparticella di DNA silenziosa) possa aiutare queste cellule rare ad avere maggiori possibilità di sopravvivere,” afferma Romanov.

Gli studi iniziali sui topi, tuttavia, hanno mostrato che il vaccino non induceva una risposta sufficiente precoce delle cellule B alla prima dose di priming.

Dopo aver riprogettato i VLP del DNA, Romanov e colleghi hanno scoperto che una versione di diametro minore con 60 copie invece di 30 dell’antigene ingegnerizzato superava drasticamente il costrutto clinico della proteina VLP, sia per numero complessivo di cellule B specifiche per antigene sia per la frazione di cellule B che erano nel bersaglio del dominio HIV specifico di interesse.

Ciò è stato il risultato di una migliore ritenzione delle particelle nei follicoli delle cellule B nei linfonodi e di una migliore collaborazione con le cellule T helper, che favoriscono la sopravvivenza delle cellule B.

Nel complesso, questi miglioramenti hanno permesso alle particelle di generare otto volte più cellule B nel bersaglio rispetto al vaccino costituito da eOD-GT8 trasportato da un impalcatura proteica.

Un’altra scoperta chiave, illustrata dal laboratorio di Lingwood, è che le particelle di DNA hanno promosso le cellule B precursori VRC01 verso l’anticorpo VRC01 in modo più efficiente rispetto alla proteina VLP.

“Nel campo dell’immunologia vaccinale, la questione se le risposte delle cellule B a un epitopo protettivo mirato su un antigene vaccinale possano essere ostacolate dalle risposte a epitopi vicini fuori bersaglio sullo stesso antigene è stata oggetto di indagini approfondite”, afferma Schief, che è anche vicepresidente per la progettazione proteica di Moderna.

“Ci sono alcuni dati provenienti da altri studi che suggeriscono che le risposte fuori bersaglio potrebbero non avere molto impatto, ma questo studio dimostra in modo piuttosto convincente che ridurre le risposte fuori bersaglio utilizzando un DNA VLP può migliorare le risposte on-target desiderate.”

Il fatto che l’impalcatura DNA-VLP non induca anticorpi specifici per il supporto significa che potrebbe essere utilizzata per trasportare il secondo e potenzialmente il terzo antigeni necessari nella serie vaccinale, come stanno attualmente indagando i ricercatori. Potrebbe inoltre offrire anticorpi on-target significativamente migliorati per numerosi antigeni che sono superati e dominati da impalcatura di proteine VLP fuori target e irrilevanti in questa o altre applicazioni.

“Una svolta di questo articolo è la rigorosa quantificazione meccanicistica di come i DNA-VLP possano ‘focalizzare’ le risposte degli anticorpi su antigeni bersaglio di interesse, conseguenza della natura silenziosa di questa impalcatura basata sul DNA che abbiamo precedentemente dimostrato essere una furtività verso il sistema immunitario,” afferma Bathe.

Più in generale, questo nuovo tipo di VLP potrebbe essere utilizzato per generare altri tipi di risposte protettive di anticorpi contro minacce pandemiche come l’influenza, o potenzialmente contro agenti di guerra chimica, suggeriscono i ricercatori.

In alternativa, potrebbe essere utilizzato come immunoterapia attiva per generare anticorpi che colpiscono la proteina amiloide beta o tau per trattare malattie degenerative come l’Alzheimer, oppure per generare anticorpi che colpiscono sostanze chimiche nocive come oppioidi o nicotina per aiutare le persone affette da dipendenza.

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