Scoperto un nuovo bersaglio sicuro contro la leucemia mieloide acuta

Il targeting terapeutico degli istoni è stato a lungo considerato impossibile, poiché la maggior parte degli istoni sono essenziali per la sopravvivenza cellulare e si prevedeva che i farmaci che li inibivano avessero effetti collaterali intollerabili nei pazienti.

Mentre i tumori del sangue possono spesso essere temporaneamente controllati, la maggior parte di essi recidiva con conseguenze disastrose per i pazienti.

C’è urgenza di nuovi trattamenti e l’Istituto di ricerca sulla leucemia Josep Carreras è in prima linea negli sforzi internazionali per trovare nuovi bersagli farmacologici e sfruttarli a scopo terapeutico.

A tal fine, il team del dottor Marcus Buschbeck, capo del laboratorio di cromatina, metabolismo e destino cellulare presso l’Istituto Josep Carreras, è alla ricerca di nuovi bersagli farmacologici legati alla cromatina, il compartimento biochimico in cui le cellule memorizzano le loro informazioni genetiche e che dirige il modo in cui i geni vengono regolati.

Gli istoni sono un’ampia famiglia di proteine regolatorie essenziali per la struttura della cromatina e la stabilità del genoma. Infatti, è noto che le mutazioni che colpiscono gli istoni contribuiscono ai tumori del sangue e, pertanto, alcuni geni istonici sono anche potenziali bersagli terapeutici.

Questo è di grande importanza poiché l’interruzione delle funzioni della cromatina è nota per essere un segno biologico distintivo dei tumori del sangue.

Tuttavia, il targeting terapeutico degli istoni è stato a lungo considerato impossibile, poiché la maggior parte degli istoni sono essenziali per la sopravvivenza cellulare e si prevedeva che i farmaci che li inibivano avessero effetti collaterali intollerabili nei pazienti.

Questo è un peccato “poiché priva l’opportunità di sviluppare nuovi farmaci contro questo importante meccanismo di guida del cancro del sangue”, ha affermato Ari Melnick, direttore dell’Istituto Josep Carreras.

Tuttavia, c’è una promessa in questo senso, dal momento che il dottor Buschbeck ha identificato un sottogruppo di istoni chiamati macroH2A come possibili candidati terapeutici.

Ricerche precedenti del laboratorio Buschbeck e di altri hanno dimostrato un legame tra macroH2A e leucemia mieloide acuta, aggiungendo argomenti per studiare in profondità la macroH2A.

In una serie di esperimenti, recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Science Advances, Buschbeck e colleghi hanno testato le conseguenze della rimozione di ciascuna delle tre varianti di macroH2A in topi sani, un primo passo per dimostrare se questi sono bersagli farmacologici adatti per i pazienti affetti da leucemia.

Gli esperimenti sono stati guidati dal dottor René Winkler e molti di essi sono stati condotti in collaborazione con esperti di fisiologia presso il Centro Helmholtz di Monaco e la German Mouse Clinic, una struttura in grado di monitorare oltre 500 parametri nei topi, sufficienti per trovare anche il minimo effetto di un trattamento sperimentale.

I risultati mostrano che, abbastanza sorprendentemente, i topi studiati non hanno effetti avversi evidenti. L’osservazione più notevole è stata una lieve condizione renale dopo la rimozione della variante istonica macroH2A1.1.

Questa condizione è risultata essere la conseguenza di uno squilibrio metabolico, in cui i topi hanno spostato la loro metabolizzazione complessiva da grassi a zuccheri.

Sulla base di questa scoperta, i ricercatori sono stati in grado di salvare questa condizione renale con piccoli aggiustamenti della dieta che non hanno posto alcun filo conduttore agli animali.

Nel complesso, il team di ricerca conclude che prendere di mira le varianti istoniche macroH2A sarebbe sicuro per i pazienti.

Questi risultati hanno portato alla creazione di una nuova linea di ricerca presso l’Istituto di ricerca sulla leucemia Josep Carreras e i suoi partner internazionali in cui i ricercatori testano ampiamente le varianti macroH2A come potenziali bersagli farmacologici nella leucemia e in altri tumori del sangue.

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