Nuovi farmaci per la SLA stabilizzano il declino con un aumento della forza e della mobilità

L’uso a lungo termine di Tofersen rallenta la progressione della malattia da SLA nelle persone con sottotipo genetico, offrendo speranza per il trattamento di altre forme di SLA.

Storicamente, le persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sperimentano un declino incessante della funzione neurologica che alla fine priva loro della capacità di muoversi, parlare, mangiare o respirare.

Ora, ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis e collaboratori riferiscono che l’uso a lungo termine del tofersen, un nuovo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per una forma genetica di questa malattia mortale, ritarda la progressione dei sintomi e la morte e, in circa un quarto dei partecipanti, porta a stabilizzazione o miglioramento.

I nuovi risultati, pubblicati il 22 dicembre su JAMA Neurology, forniscono risultati di follow-up a lungo termine di uno studio di fase 3 su Tofersen e la sua estensione open label, entrambi co-guidati da WashU Medicine, che hanno servito di base per l’approvazione da parte della FDA nel 2023 del farmaco per questa rara forma di SLA.

“Fermare la progressione della malattia e apportare miglioramenti in tre-cinque anni è inaudito in questo tipo di SLA”, ha dichiarato il primo autore Timothy M. Miller, David Clayson Professor of Neurology presso WashU Medicine e co-direttore del WashU Medicine ALS Center.

“Tofersen mostra benefici rispetto a quanto ci aspettiamo per questi partecipanti, con circa il 25% dei partecipanti che ha riscontrato miglioramenti. Questi risultati danno speranza che possiamo cambiare la traiettoria di questa devastante malattia, e siamo ottimisti che possiamo fare lo stesso per altre forme di SLA.”

Tofersen è progettato per trattare la SLA causata da varianti in un gene chiamato SOD1, che rappresenta circa il 2% dei casi di SLA.

 I risultati precedenti dello studio di fase 3 hanno mostrato che il farmaco riduceva la neurodegenerazione e hanno spinto la FDA ad approvarlo nel 2023 tramite un percorso di approvazione accelerato.

Il farmaco, progettato specificamente per questo tipo di SLA e basato in parte su ricerche condotte presso WashU Medicine, blocca la produzione della proteina SOD1 mutata.

Ora, nuovi dati sull’uso a lungo termine del Tofersen suggeriscono che, in circa tre anni di trattamento, circa un quarto dei partecipanti in un gruppo di studio ha sperimentato stabilizzazione dei sintomi e persino un miglioramento funzionale della forza della presa e della funzione respiratoria.

^{Le persone che vivono con la SLA discutono delle loro esperienze e delle loro speranze per il futuro. Il film completo ‘Another Tomorrow’ uscirà nella primavera 2026. Credito: WashU Medicine}

‘Il mio obiettivo è tornare in punta di piedi’

Nel 2023, Rickey Malloy, allora 41enne e idraulico da 20 anni, ha scoperto di avere SOD1-ALS, nonostante non avesse una storia familiare della malattia.

Dopo più di un anno di ricerca di risposte da diversi specialisti, gli fu indirizzato al WashU Medicine ALS Center, dove gli fu diagnosticata e gli fu prescritto il tofersen, che all’epoca era appena stato approvato dalla FDA.

Il farmaco viene somministrato mensilmente tramite iniezione direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale.

“Prendo il farmaco da due anni ormai e mi sento abbastanza bene,” dice Malloy.

“Ho molti meno spasmi muscolari e crampi alle gambe — mi ha aiutato tantissimo. Il mio team di fisioterapia ha aggiunto più esercizi e camminare, e persino le scale stanno diventando più facili. Il mio obiettivo è riuscire a stare di nuovo sulle punte dei piedi. Ora sto costruendo forza invece di limitarmi a mantenerla.”

Circa 20.000 persone negli Stati Uniti vivono con la SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig.

La malattia uccide le cellule nervose che controllano i muscoli necessari per camminare, parlare, deglutire e respirare. L’aspettativa di vita media per i pazienti con SOD1-ALS è di due o tre anni dall’inizio dei sintomi.

Se confrontata con la conoscenza storica della progressione della malattia da SLA, il miglioramento in pazienti come Malloy che ricevono tofersen è un cambiamento di vita, secondo Miller e il coautore Robert Bucelli, professore di neurologia e co-direttore del WashU Medicine ALS Center.

“C’è variabilità nella risposta dei pazienti al Tofersen — non è una panacea per tutti”, ha detto Bucelli. “Ma per quei pazienti che hanno una risposta sostanziale, il fatto che riescano a mantenere l’indipendenza che avevano quando hanno iniziato il farmaco è un miracolo.”

Malloy ha mostrato abbastanza miglioramenti da aver recentemente subito un intervento di protesi totale del ginocchio che, più di un anno fa, gli era stato detto che non era idoneo perché la sua ALS era stata troppo grave.

“Il percorso diagnostico di Rick è stato estremamente difficile e rimane una delle esperienze più difficili che abbiamo affrontato”, ha detto sua moglie, Jenny Malloy, sottolineando che il marito ha visto molti specialisti per più di un anno prima che venissero indirizzati a WashU Medicine.

“Entrare in contatto con il team di WashU Medicine è stato il punto di svolta di cui avevamo disperatamente bisogno. Siamo estremamente grati ai medici e ai ricercatori che hanno dedicato la loro carriera a trovare una cura per la SLA.

La loro incessante ricerca di risposte ha portato luce a quella che un tempo sembrava un percorso oscuro e incerto. Questo farmaco rappresenta più di un semplice trattamento, offre speranza, progresso e una rinnovata convinzione che una cura sia possibile.”

Fermare il declino neurologico

Tofersen è un tipo di farmaco chiamato oligonucleotide antisenso, che interferisce con l’attività di una proteina bersaglio, in questo caso SOD1.

Miller e i suoi colleghi Don Cleveland, dell’Università della California, San Diego, e Richard Smith, del Center for Neurologic Study di San Diego, insieme a collaboratori della società biotecnologica Ionis Pharmaceuticals, furono pionieri nello sviluppo di oligonucleotidi antisens come potenziale trattamento per SOD1-SLA. Lo stesso approccio viene utilizzato per colpire altre proteine dannose in altre forme di SLA e altre malattie neurodegenerative.

Le aziende biotecnologiche Biogen e Ionis Pharmaceuticals, insieme al laboratorio Miller, hanno sviluppato l’oligonucleotide antisense SOD1, chiamato toferse.

Biogen ha finanziato gli studi clinici sul farmaco.

La sperimentazione clinica di fase 3 è durata sei mesi e ha confrontato i partecipanti che hanno ricevuto tofersen con quelli che hanno ricevuto un placebo.

Al termine del periodo di sei mesi, a tutti i partecipanti è stata data l’opportunità di ricevere tofersen come parte di un’estensione open-label.

Quarantasei dei 108 partecipanti originali alla sperimentazione clinica hanno completato lo studio dopo 3,5-5,5 anni di follow-up, a seconda di quando sono stati iscritti.

I ricercatori hanno riscontrato un miglioramento di forza e funzionalità in circa un quarto dei partecipanti del gruppo di partenza precoce che hanno proseguito con l’estensione open-label e hanno concluso che i partecipanti trattati con Tofersen nel complesso hanno avuto una progressione della malattia ALS molto più lenta rispetto alla SLA tipica.

Tofersen prolungò anche la sopravvivenza rispetto al decorso naturale previsto della malattia.

Tipicamente, i pazienti con SOD1-ALS vivono poco più di due anni dopo l’inizio dei sintomi, mentre almeno la metà dei partecipanti allo studio era ancora viva alla fine dello studio, quasi cinque anni dall’inizio.

Sebbene nessuna delle differenze tra i due gruppi — coloro che assumevano Tofersen per i primi sei mesi e coloro che assumevano il placebo per sei mesi e poi passavano al Tofersen quando iniziò l’estensione open-label — raggiungesse significatività statistica dopo tre anni, le tendenze numeriche favorivano coloro che iniziavano il farmaco prima.

Allo stesso tempo, il fatto che i partecipanti in entrambi i gruppi stiano andando meglio del previsto rispetto alla conoscenza del tipico corso naturale della malattia è un’ulteriore prova dell’efficacia del Tofersen.

La mancanza di una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi a tre anni è probabilmente dovuta al disegno dello studio, che ha permesso a tutti i partecipanti che hanno iniziato con placebo di ricevere Tofersen al sesto mese.

Gli autori hanno suggerito che questa differenza relativamente lieve nella durata del trattamento con tofersen nel corso di diversi anni potrebbe rendere difficile vedere una differenza tra i gruppi di inizio precoce e tardivo, anche se entrambi hanno sperimentato una progressione della malattia più lenta rispetto alla progressione tipica della SOD1-ALS.

Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, dolore procedurale, cadute, mal di schiena e dolore agli arti. Nove partecipanti (9%) hanno avuto effetti collaterali neurologici più gravi, principalmente di natura infiammatoria, e questi sono stati trattati con successo con terapie aggiuntive.

È in corso un nuovo trial clinico multisito per valutare se il tofersen sia efficace nel prevenire o ritardare SOD1-ALS per persone note per avere varianti del gene SOD1 ma che non mostrano ancora sintomi della malattia. Bucelli sta guidando la sperimentazione presso il sito di WashU Medicine.

“Siamo grati alle molte persone che hanno contribuito a rendere Tofersen un trattamento di successo e disponibile per SOD1-ALS: i finanziatori, i colleghi scientifici, gli investigatori degli studi clinici, altri partner e soprattutto i partecipanti che hanno dedicato tanto tempo ed energie a questo studio,” ha detto Miller.

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