Colesterolo LDL: riduzione significativa con enlicitide decanoato

Enlicitide decanoato di MSD, inibitore orale di PCSK9, ha ridotto significativamente il colesterolo LDL (C-LDL) sia nello studio di Fase 3 CORALreef Lipids in pazienti adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), sia nello studio CORALreef HeFH In pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Enlicitide, molecola di nuova generazione progettata per offrire un’efficacia sovrapponibile a quella degli anticorpi monoclonali, ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato e progettato per ridurre il colesterolo LDL (C-LDL), con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo. Enlicitide mira a colmare bisogni terapeutici ancora insoddisfatti nell’ambito dell’aterosclerosi (ASCVD), una delle principali cause alla base della silente epidemia cardiovascolare. I risultati sono stati presentati durante le Scientific Sessions 2025 della American Heart Association (AHA) a New Orleans (Louisiana).

MSD ha annunciato la prima presentazione dei risultati degli studi registrativi di Fase 3 CORALreef Lipids e CORALreef HeFH.

Lo studio CORALreef Lipids dimostra che il trattamento con enlicitide decanoato, inibitore orale di PCSK9 da assumere una volta al giorno, ha portato a una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (C-LDL) del 55,8% e del 59,7% in una ri-analisi post-hoc rispetto al placebo alla settimana 24.

Nello studio CORALreef Lipids gli adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), già in trattamento con terapie ipolipemizzanti di base o con documentata intolleranza alle statine, che hanno ricevuto enlicitide orale una volta al giorno, ha fatto registrare una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a una riduzione significativa e mantenuta fino a un anno del C-LDL (settimana 52).

Enlicitide ha inoltre mostrato riduzioni statisticamente significative negli endpoint secondari, tra cui il colesterolo non-HDL (non-HDL-C), l’apolipoproteina B (ApoB) e la lipoproteina(a) [Lp(a)] alla settimana 24.

Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo. È stata osservata un’elevata aderenza al trattamento dello studio (97%) e alle istruzioni di somministrazione (≥97%) in tutti i gruppi di intervento.

A un anno, enlicitide ha mostrato una riduzione mantenuta nel tempo e statisticamente significativa del C-LDL pari al 47,6% e del 52,4% rispetto al placebo.

Alla settimana 24, enlicitide ha dimostrato riduzioni del colesterolo non-HDL del 53,4%, di ApoB del 50,3% e di Lp(a) del 28,2% rispetto al placebo.

Lo studio ha inoltre evidenziato che il 67,5% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto l’ambizioso obiettivo predefinito di una riduzione di almeno il 50% del C-LDL, oltrechè di una soglia di C-LDL <55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’ 1,2% nel gruppo placebo alla settimana 24.

Enlicitide ha mostrato un profilo di sicurezza simile al placebo. Non sono emerse differenze evidenti tra i gruppi trattati con enlicitide e quelli con placebo in termini di incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi o decessi.

Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono risultate basse e comparabili tra enlicitide (3,1%) e placebo (4,1%).

MSD prevede di condividere i dati di questi studi, insieme ai risultati dello studio CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.

Enlicitide ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato dalla FDA.

È stato progettato per ridurre il C-LDL attraverso lo stesso meccanismo biologico degli attuali inibitori di PCSK9 iniettabili a base di anticorpi monoclonali, ma in forma di compressa da assumere quotidianamente.

Enlicitide è una nuova molecola di piccole dimensioni, appartenente alla classe dei peptidi macrociclici, che si lega a PCSK9 e ne inibisce l’interazione con i recettori delle LDL.

PCSK9 svolge un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo, regolando i livelli dei recettori delle LDL, responsabili dell’assorbimento del colesterolo nelle cellule.

L’inibizione di PCSK9 è progettata per impedire la sua interazione con i recettori delle LDL, aumentando così il numero di recettori disponibili sulla superficie cellulare epatica per rimuovere il C-LDL dal sangue

“Enlicitide è stato ideato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi PCSK9 in una forma semplice: una compressa facile da assumere”, ha dichiarato il Dott. Dean Y. Li, Presidente dei Laboratori di Ricerca MSD.

“Se approvato, enlicitide arricchirà le opzioni terapeutiche a disposizione dei medici per ridurre il colesterolo LDL. È il risultato dell’impegno e delll’esperienza di MSD nella ricerca di soluzioni per migliorare gli esiti della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) a beneficio di milioni di persone nel mondo, grazie alla nostra competenza nella chimica farmaceutica e attraverso la nostra piattaforma innovativa di peptidi macrociclici. Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte a livello globale e siamo entusiasti di poter offrire una nuova potenziale soluzione per contribuire a contrastare questa epidemia.”

“Enlicitide ha mostrato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti del colesterolo LDL con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo, sia nello studio CORALreef Lipids, che nello studio CORALreef HeFH, evidenziando il potenziale rivoluzionario del primo inibitore del PCSK9 orale” ha dichiarato il Prof. Gaetano De Ferrari, sperimentatore principale dello studio e Direttore della Cardiologia Università di Torino, Ospedale Molinette.

“Nonostante la disponibilità di terapie ipolipemizzanti come le statine e gli inibitori PCSK9 iniettivi, la maggioranza dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica non riesce a ridurre il livello di colesterolo LDL alla soglia ideale per la propria condizione di rischio. Enlicitide, un farmaco somministrato per via orale, ha il potenziale di contribuire a colmare le lacune nel raggiungimento degli obiettivi lipidici nei pazienti con e a rischio di eventi cardiovascolari e, in ultima analisi, di contribuire ad affrontare la persistente epidemia cardiovascolare.”

“La silente epidemia cardiovascolare rappresenta oggi una delle sfide più critiche per la salute pubblica: le malattie cardiovascolari pesano in modo drammatico sulla Vita delle Persone e sui sistemi sanitari di tutto il mondo. Agire subito con politiche efficaci e investimenti mirati è fondamentale per salvare Vite e garantire sostenibilità. MSD è da sempre un punto di riferimento per i pazienti colpiti da malattie cardiovascolari e metaboliche, per questo i risultati così positivi della fase 3 del programma clinico per enlicitide, il primo di una nuova classe di PCSK9 orali, ci rendono particolarmente entusiasti e orgogliosi” ha commentato la Dott.ssa Nicoletta Luppi, Presidente e Amministratrice Delegata di MSD Italia. “Il nostro impegno va oltre la scoperta di soluzioni innovative: crediamo in una scienza che diventa opportunità, con l’obiettivo di offrire modelli di cura efficaci e sostenibili, capaci di migliorare la quotidianità e promuovere la longevità. Con rigore, senso d’urgenza e responsabilità, lavoriamo per trasformare la nostra innovazione in benefici concreti, per dare speranza e futuro a chi convive con malattie cardiovascolari e per rafforzare il Sistema Salute”, ha aggiunto Nicoletta Luppi.

Lo studio CORALreef HeFH dimostra che il trattamento con enlicitide decanoato, un inibitore orale della proproteina della convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), da assumere una volta al giorno, ha determinato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (C-LDL) del 59,4% rispetto al placebo alla settimana 24 in adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH).

L’entità dell’effetto e il profilo di sicurezza sono risultati comparabili a quelli osservati nello studio cardine di Fase 3 CORALreef Lipids.

Questi dati di particolare rilievo sono stati presentati per la prima volta durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association (AHA) (Abstract #4391641) e pubblicati simultaneamente sul Journal of the American Medical Association.

Nel trial CORALreef HeFH, enlicitide ha dimostrato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a riduzioni significative negli endpoint secondari, tra cui C-LDL a un anno (settimana 52), il colesterolo non-HDL (non-C- HDL), l’apolipoproteina B (ApoB), la lipoproteina(a) [Lp(a)] alla settimana 24.

Lo studio ha coinvolto adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) in trattamento stabilmente con terapie ipolipemizzanti di base, inclusa almeno una statina a intensità moderata o elevata.

Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo. È stata osservata un’elevata aderenza al trattamento dello studio (97%) e alle istruzioni di somministrazione (96%) in tutti i gruppi di intervento.

Nel trial CORALreef HeFH, le riduzioni del C-LDL sono state osservate già dalla settimana 4 e mantenute per un anno. Il trattamento con enlicitide ha portato a una riduzione sostenuta nel tempo e statisticamente significativa del C-LDL pari a 61,5% rispetto al placebo a un anno.

Alla settimana 24, enlicitide ha inoltre dimostrato riduzioni statisticamente significative di colesterolo non-HDL pari al 53,0% (IC 95%: -58,5, -47,4, p<0,001), apolipoproteina B (ApoB) pari al 49,1%, lipoproteina(a) [Lp(a)] pari al 27,5% rispetto al placebo.

Lo studio ha inoltre evidenziato che il 67,3% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto una riduzione di almeno il 50% del C- LDL e un valore del C-LDL <55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’1,0% nel gruppo placebo alla settimana 24.

Enlicitide ha mostrato un profilo di sicurezza simile al placebo.

L’incidenza di eventi avversi (AEs), eventi avversi gravi (SAEs) e interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi è risultata simile tra i gruppi. Le interruzioni per eventi avversi sono state basse e comparabili tra enlicitide (2,0%) e placebo (3,0%).

MSD prevede di condividere i dati di questo studio, insieme a quelli di CORALreef Lipids e CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.

“Enlicitide rappresenta un approccio innovativo all’inibizione di PCSK9 nella terapia ipolipemizzante essendo infatti il primo macropeptide orale progettato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una semplice compressa e aprendo nuove prospettive per il trattamento personalizzato dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare” spiega il Prof. Alberico Luigi Catapano, Presidente SISA – Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi. “Attraverso il blocco dell’interazione tra la proteina PCSK9 e il recettore per le LDL, e quindi aumentando l’espressione dello stesso recettore per le LDL, enlicitide aumenta la capacità del fegato di rimuovere le LDL dal sangue riducendo in maniera importante e clinicamente rilevante i livelli di LDL colesterolo, rispondendo così a un bisogno clinico critico non soddisfatto, in particolare – e non solo – nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Questa popolazione di pazienti è ad alto rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici prematuri e una quota significativa non raggiunge i livelli di colesterolo LDL raccomandati dalle linee guida nonostante le terapie ipolipemizzanti disponibili. Enlicitide potrebbe rappresentare una svolta terapeutica per questi pazienti.”

“Gli eventi cardiovascolari in Italia raggiungono una cifra di circa 230-240.000 all’anno, circa 600 al giorno; livelli elevati di colesterolo rappresentano una causa diretta di infarti e ictus ma questa consapevolezza non è ancora sufficientemente diffusa” spiega il Prof. Pasquale Perrone Filardi, Presidente SIC – Società Italiana di Cardiologia. “Dobbiamo prevenire la malattia prima che si sviluppi e trattarla nelle fasi più precoci. Enlicitide è stato progettato per abbassare i livelli di colesterolo LDL nel sangue offrendo un’efficacia e una specificità tipiche degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una compressa di facile utilizzo e si aggiungerà agli strumenti della classe medica per ridurre il bisogno medico insoddisfatto della riduzione del colesterolo LDL, contribuendo a migliorare gli esiti dell’ASCVD (malattia cardiovascolare aterosclerotica) per milioni di persone nel mondo modificando l’evoluzione naturale della malattia”.

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