I big data rendono visibili i fattori genetici nascosti del diabete di tipo 2

Numerosi studi genetici hanno identificato molte varianti di rischio per il diabete di tipo 2 (T2D) – ma quali geni e proteine sono effettivamente coinvolti nei meccanismi della malattia? Un team internazionale guidato da Helmholtz Monaco ha ora utilizzato dati genetici raccolti a livello globale per individuare i geni e le proteine collegati al T2D. I ricercatori hanno confrontato sistematicamente i loro risultati tra più tessuti e quattro gruppi di ascendenza globale. Pubblicati su Nature Metabolism, dimostrano che analisi limitate solo a campioni di sangue avrebbero trascurato molti segnali potenzialmente causali della malattia.

I tessuti contano: la biologia spesso non è nel sangue

Per molti studi molecolari, i dati del sangue sono la fonte più conveniente.

Ma il diabete di tipo 2 nasce da una rete di organi e tipi cellulari – ad esempio nel tessuto adiposo, nel fegato, nel muscolo scheletrico o nelle cellule che producono insulina del pancreas.

“La nostra analisi mostra quanto sia incompleto cercare di spiegare i meccanismi usando solo i dati del sangue”, afferma il dottor Ozvan Bocher dell’Université de Bretagne Occidentale (Francia) e dell’Istituto di Genomica Tralazionale di Helmholtz Monaco, primo autore della pubblicazione.

“In sette tessuti rilevanti per il diabete, abbiamo identificato prove causali per 676 geni – e allo stesso tempo abbiamo riscontrato che una grande parte di questi effetti non si manifesta nel sangue.”

L’articolo quantifica questo risultato: solo il 18% dei geni con effetto causale in un tessuto primario di tipo 2D – come il pancreas – mostra anch’essi un segnale corrispondente nel sangue; al contrario, l’85% degli effetti genici riscontrati nei tessuti di tipo 2 non si manifesta nel sangue.

“Dalle nostre analisi è chiaro che il contesto tissutale è molto importante per chiarire i meccanismi alla base del diabete di tipo 2”, afferma la responsabile dello studio, la prof.ssa Eleftheria Zeggini, direttrice dell’Istituto di Genomica Tralazionale di Helmholtz Monaco e professoressa di Genomica Tralazionale presso l’Università Tecnica di Monaco (TUM).

I dati genomici globali rafforzano i risultati e scoprono nuove candidate a malattie

Lo studio si basa su uno studio genomico internazionale condotto dalla Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative (T2DGGI).

Questo consorzio internazionale raccoglie dati genetici da numerosi studi a livello mondiale e utilizza i cosiddetti studi di associazione genomica a livello genomico (GWAS) per cercare varianti del DNA associate al rischio di diabete di tipo 2.

L’analisi T2DGGI include dati provenienti da oltre 2,5 milioni di persone, tra cui più di 700.000 individui di origine non europea.

“Questo studio dimostra con forza e rilevanza la collaborazione internazionale e i dati genomici su larga scala per scoprire i meccanismi molecolari alla base delle malattie metaboliche complesse come il diabete di tipo 2”, afferma il Prof. Martin Hrabě De Angelis, Membro e Portavoce del Consiglio Esecutivo (ad interim) e Direttore della Ricerca Helmholtz Monaco.

Il team internazionale ha indagato come le varianti genetiche influenzino l’attività genica e l’abbondanza proteica – e se ciò possa fornire indizi sulle cause genetiche del diabete di tipo 2. Per farlo, i ricercatori hanno utilizzato i cosiddetti loci di tratto quantitativo cis (cis-QTL): varianti genetiche situate vicino a un gene che modificano misurabilmente l’attività di quel gene o l’abbondanza della sua proteina corrispondente. In quattro gruppi di ascendenza provenienti da Europa, Africa, Americhe e Asia orientale, il team ha testato 20.307 geni e 1.630 proteine.

“Questo ci ha fornito forti prove che livelli geneticamente previsti di 335 geni e 46 proteine potrebbero influenzare il rischio di T2D”, afferma Ozvan Bocher.

“Alcuni di questi risultati rappresentano candidati forti, poiché i loro effetti sono stati replicati in dataset indipendenti di altri studi all’interno degli stessi gruppi di ascendenza.” Sebbene la maggior parte degli effetti sia coerente tra i gruppi di ascendenza, alcuni diventano visibili solo quando sono incluse popolazioni precedentemente sottorappresentate.

I Big Data illuminano i meccanismi genetici del diabete di tipo
2 “I nostri risultati sono stati possibili solo grazie alla disponibilità di informazioni approfondite sui profili molecolari dei tessuti rilevanti per il diabete di tipo 2,” Zeggini mette i risultati in prospettiva.

Una cosa è già chiara, aggiunge il ricercatore: “Se vogliamo comprendere i meccanismi del diabete di tipo 2 e tradurre i risultati in modo affidabile, dobbiamo considerare insieme la biologia tissutale e la diversità genetica.”

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