La tirzepatide può sopprimere solo temporaneamente l’attività cerebrale coinvolta nel “rumore alimentare”

Un’interfaccia cervello-computer rivela che il farmaco ha un effetto a breve termine o incompleto sull’attività cerebrale correlata in un paziente con obesità, richiedendo ulteriori studi, secondo il caso di studio dell’Università della Pennsylvania.

Un raro sguardo all’attività cerebrale di un paziente con obesità e perdita di controllo che mangia tirzepatide ha rivelato che il farmaco sopprime la segnalazione nel “centro di ricompensa” del cervello che si ritiene sia coinvolto nel rumore del cibo, ma solo temporaneamente.

La ricerca suggerisce che il farmaco, un peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e un agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), originariamente sviluppato per gestire il diabete di tipo 2, potrebbe essere in grado di trattare una vasta gamma di condizioni che coinvolgono il controllo degli impulsi, come il disturbo da alimentazione incontrollata.

Ma anche se ci possono essere indizi allettanti per aiutare i pazienti con impulsi indesiderati, gli inibitori del GLP-1 e del GIP potrebbero non essere progettati in modo ottimale per trattarli a sufficienza e necessitano di ulteriori ricerche, secondo un caso di studio della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, pubblicato oggi su Nature Medicine.

“Questo studio offre importanti intuizioni su come questi farmaci possono funzionare all’interno del cervello e ci guiderà mentre esploriamo nuove indicazioni”, ha detto l’autore senior Casey H. Halpern, professore di Neurochirurgia e capo della Divisione di Neurochirurgia stereotassica e funzionale.

“Fino a quando non comprenderemo meglio la loro azione sul cervello, è troppo presto per chiamare gli inibitori del GLP-1 e del GIP farmaci miracolosi per altre condizioni oltre al diabete di tipo 2 e all’obesità”.

Una condizione comune e debilitante

La perdita di controllo dell’alimentazione è un problema estremamente comune, che colpisce milioni di pazienti con obesità e vari disturbi alimentari.

Il disturbo da alimentazione incontrollata, o BED, è considerato il disturbo alimentare più comune negli Stati Uniti, che colpisce almeno più di 3 milioni di persone.

Le persone che si abbuffano hanno la sensazione di perdere il controllo sul mangiare e continuano a mangiare oltre il solito punto di sentirsi sazi.

I comportamenti alimentari, comprese le abbuffate, sono regolati da circuiti cerebrali che coinvolgono l’ipotalamo e i centri di ricompensa, il nucleo accumbens (NAc). 

In particolare, la NAc regola il sistema di motivazione nel cervello e guida le decisioni relative alla ricerca del piacere e al controllo degli impulsi.

Ricerche precedenti hanno dimostrato che negli individui con obesità e BED, che sono spesso visti insieme, la segnalazione della NAc e dei suoi circuiti all’interno del cervello è disregolata.

Anche senza la diagnosi di BED, fino al 60% delle persone con obesità riferisce di sperimentare “rumore alimentare” o di pensare costantemente al cibo, il che porta a disagio e comportamenti alimentari disregolati, come la perdita di controllo e le abbuffate.

Il “rumore del cibo” è anche estremamente comune nel trattamento di disturbi come la bulimia nervosa e persino l’anoressia nervosa.

È particolarmente importante notare che è stata stabilita un’associazione tra la presenza di abbuffate e il rischio di suicidio nei pazienti con obesità e questi disturbi alimentari sono correlati a tratti impulsivi condivisi e alla disregolazione emotiva associata.

“Lo sviluppo di nuovi modi per trattare questi pazienti è della massima importanza”, ha detto Halpern. “Mentre molti individui che assumono inibitori del GLP-1 e del GIP riportano una riduzione del rumore alimentare, questi farmaci non sono approvati dalla FDA per trattare la preoccupazione alimentare e l’impulsività correlata. In effetti, il loro impatto sull’attività cerebrale umana ha appena iniziato a essere studiato”.

Un nuovo approccio alla gestione del rumore alimentare

A una donna di 60 anni, identificata nel nuovo rapporto come “Partecipante 3”, è stata diagnosticata un’obesità grave e resistente al trattamento e ha lottato con il rumore del cibo.

Spesso aveva pensieri ossessivi sul cibo, che portavano a ordinare cibo da asporto o spuntini continui, anche quando voleva resistere.

Ha riferito di aver mangiato grandi quantità di cibo fino a quando non si è sentita spiacevolmente sazia, preoccupata sia per i cibi dolci che per quelli salati, in particolare cupcakes preconfezionati, panini al roast beef e patatine fritte.

La partecipante 3 aveva anche il diabete di tipo 2 e le è stato prescritto dulaglutide, un inibitore del GLP-1, che non ha influito sul suo peso o sulla sua preoccupazione alimentare.

La partecipante 3 ha cercato senza successo di gestire la sua obesità con tutti i mezzi medici possibili, dalla chirurgia bariatrica, ai farmaci, alla terapia comportamentale e ai farmaci per il comportamento alimentare disregolato e la perdita di peso.

Quando questi trattamenti disponibili hanno fallito, si è iscritta alla sperimentazione clinica di Halpern che prevedeva un intervento chirurgico al cervello con elettrodi impiantati per interfacciarsi con il cervello con l’obiettivo successivo di fermare le voglie prima che iniziassero.

La connessione cervello-abbuffata

La precedente ricerca di Halpern ha rivelato un’attività elettrica distintiva nel NAc che si verifica appena prima che qualcuno sperimenti la preoccupazione per il cibo e l’impulso di abbuffarsi, ma non quando ha semplicemente fame prima dei pasti normali.

Uno studio pilota precedentemente condotto da Halpern e colleghi ha dimostrato che fornire una stimolazione elettrica ad alta frequenza al NAc ogni volta che si verificavano i segnali associati al desiderio era in grado di prevenire i comportamenti di alimentazione incontrollata.

In questo studio con quattro partecipanti arruolati, gli elettrodi per elettroencefalografia intracranica (iEEG) vengono impiantati nel cervello di una persona con obesità che soffre di perdita di controllo alimentare, in modo simile ai dispositivi utilizzati per studiare e trattare l’epilessia resistente ai farmaci e il morbo di Parkinson.

In questo caso, il dispositivo registra l’attività elettrica nel NAc quando i partecipanti incontrano cibi che in genere innescano episodi di abbuffate.

Dopo aver stabilito la linea di base di ciascun partecipante, il team di Halpern programma gli elettrodi per fornire una stimolazione elettrica ad alta frequenza al NAc ogni volta che si verificano i segnali associati al desiderio.

Durante questo intervallo di sei mesi, i primi partecipanti hanno riportato forti riduzioni dei loro sentimenti di perdita di controllo e della frequenza dei loro episodi di abbuffate.

Uno studio unico porta a un’opportunità di ricerca ancora più unica

Poiché il primo inibitore del GLP-1 non ha funzionato per lei, il medico della Partecipante 3 le ha prescritto tirzepatide per aiutare a gestire il diabete di tipo 2 prima dell’intervento.

Poiché il diabete può essere un fattore di rischio per le infezioni dopo l’intervento chirurgico, la dose è stata lentamente aumentata al massimo, prima e dopo l’intervento chirurgico per impiantare gli elettrodi.

Ciò ha fornito ai ricercatori una rara opportunità di osservare in tempo reale come la tirzepatide influisce sui segnali cerebrali legati al comportamento alimentare.

“La chirurgia cerebrale per impiantare gli elettrodi è invasiva, e quindi è estremamente raro studiare l’attività cerebrale umana in questo modo”, ha detto Halpern.

“La ricerca alimenta più ricerca; Questa partecipante stava già assumendo tirzepatide quando si è iscritta allo studio, ma prima che venisse somministrata qualsiasi stimolazione, dandoci un’opportunità unica di fare osservazioni fondamentali su come il farmaco altera i segnali cerebrali”.

Soppressione a breve termine, domande a lungo termine

Dopo che gli elettrodi sono stati impiantati e la Partecipante 3 ha raggiunto la sua dose completa di tirzepatide, non ha riportato alcuna preoccupazione alimentare e la sua attività NAc correlata era silente.

Tuttavia, dopo un periodo di 5 mesi, è stata rilevata l’attività di NAc, coerente con ciò che ci si aspetterebbe da una persona con obesità, insieme a segnalazioni di grave preoccupazione alimentare, suggerendo che gli effetti della tirzepatide sul disturbo comportamentale di questo paziente erano temporanei e il “rumore del cibo” stava sfondando.

Al contrario, i partecipanti allo studio che non assumevano tirzepatide hanno mostrato l’attività NAc elevata e presunta e frequenti episodi di preoccupazione alimentare, in linea con i risultati precedenti del laboratorio Halpern.

La sorprendente quiete nella segnalazione NAc del Partecipante 3 e la preoccupazione per il cibo suggeriscono che la tirzepatide fosse responsabile della temporanea attenuazione del rumore del cibo.

“Gli inibitori del GLP-1 e del GIP sono farmaci straordinari per fare ciò per cui sono stati sviluppati: gestire la glicemia nelle persone con diabete di tipo 2 e la perdita di peso nell’obesità”, ha dichiarato la ricercatrice dello studio Kelly Allison, professore di psichiatria e direttore del Center for Weight and Eating Disorders.

“Questa ricerca ci mostra che potrebbero essere utili per gestire la preoccupazione per il cibo e le abbuffate, ma non nella loro forma attuale”.

“Sebbene questo studio abbia presentato solo i dati di una persona che assumeva tirzepatide, fornisce dati convincenti su come gli inibitori di GLP-1 e GIP alterano i segnali elettrici nel cervello”, ha detto il co-primo autore Wonkyung Choi, un dottorando nel laboratorio di Halpern.

“Queste intuizioni dovrebbero ispirare ulteriori ricerche per lo sviluppo di un trattamento più adatto ai tratti di impulsività dell’obesità e dei disturbi alimentari correlati, che sia sicuro e duraturo”.

Questa ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 e T32NS091008).

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