Orforglipron conferma la sua efficacia nella riduzione del peso corporeo

La pillola in fase di sperimentazione, somministrata una volta al giorno per via orale, ha portato a una perdita di peso media di 12,4 kg (12.4%) alla dose più alta alla settimana 72 nello studio di Fase 3. Orforglipron ha evidenziato miglioramenti significativi nei principali fattori di rischio cardiometabolico, a sostegno del suo potenziale come opzione terapeutica per milioni di persone che vivono con obesità.

Eli Lilly ha annunciato i risultati dettagliati dello studio di Fase 3 ATTAIN-1, che ha valutato sicurezza ed efficacia di orforglipron, un agonista recettoriale del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) orale in fase di sperimentazione, in adulti con obesità o sovrappeso associato a una patologia correlata al peso e senza diabete.

A 72 settimane, tutte e tre le dosi (6 mg, 12 mg e 36 mg) di orforglipron hanno raggiunto l’endpoint primario di riduzione del peso corporeo superiore rispetto al placebo. Inoltre, tutte e tre le dosi hanno ottenuto risultati clinicamente significativi rispetto al placebo negli endpoint secondari chiave di riduzione del peso corporeo (≥10%, ≥15% e ≥20%) e della circonferenza vita.

I risultati dello studio sono stati presentati all’Annual Meeting 2025 della European Association for the Study of Diabetes (EASD) e pubblicati simultaneamente su The New England Journal of Medicine.

«L’obesità è una patologia complessa e possiamo ormai considerarla una vera emergenza sanitaria globale – dichiara Paolo Sbraccia, Professore ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Roma Tor Vergata – è fondamentale dunque avere a disposizione strumenti efficaci e maneggevoli per agevolare i pazienti nel percorso di perdita di peso. I risultati completi di ATTAIN 1 confermano le grandi potenzialità di orforglipron in questo senso, con un’efficacia sul calo ponderale e sulla riduzione della circonferenza vita consistente con la classe degli inibitori GLP-1, unita al vantaggio della formulazione orale. Inoltre, orforglipron ha dimostrato un’attività su fattori di rischio cardiovascolare spesso associati all’obesità, con miglioramenti clinicamente significativi».

Nello studio ATTAIN-1, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario dimostrando una riduzione del peso corporeo superiore rispetto al placebo, con i partecipanti che assumevano la dose più alta che hanno perso in media 12,4 kg (12.4%) a 72 settimane utilizzando la stima di efficacia.

Negli endpoint secondari chiave, il 59.6% dei partecipanti trattati con la dose più alta di orforglipron ha perso almeno il 10% del proprio peso corporeo, mentre il 39.6% ha perso almeno il 15% del proprio peso corporeo.

Tra i 1.127 partecipanti che presentavano prediabete all’inizio dello studio, fino al 91% di coloro che assumevano orforglipron ha raggiunto valori glicemici vicini alla norma, rispetto al 42% nel gruppo placebo a 72 settimane.

Inoltre, orforglipron ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi in diversi fattori di rischio cardiovascolare spesso associati all’obesità, tra cui colesterolo non-HDL, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi. In un’analisi esploratoria pre-specificata, la dose più alta di orforglipron ha ridotto i livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), un marcatore di infiammazione, del 47.7%.

ATTAIN-1 (NCT05869903) è uno studio di Fase 3 della durata di 72 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di orforglipron 6 mg, 12 mg e 36 mg come monoterapia rispetto al placebo in adulti con obesità, o sovrappeso con almeno una delle seguenti comorbidità: ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare, senza diabete.

Lo studio rappresenta il primo trial di Fase 3 in questa popolazione di pazienti in cui il trattamento è stato valutato come complemento all’attività fisica e a una dieta equilibrata e sana, piuttosto che a una dieta ipocalorica.

Lo studio ha randomizzato 3.127 partecipanti in rapporto 3:3:3:4 per ricevere orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg o placebo, distribuiti in Stati Uniti, Brasile, Cina, India, Giappone, Corea del Sud, Porto Rico, Slovacchia, Spagna e Taiwan.

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che orforglipron (6 mg, 12 mg, 36 mg) è superiore al placebo nella riduzione del peso corporeo rispetto al basale dopo 72 settimane in persone con un BMI ≥30.0 kg/m² o un BMI ≥27.0 kg/m² con almeno una comorbidità correlata al peso e una storia di almeno un tentativo dietetico auto-riportato non riuscito di perdita di peso.

Tutti i partecipanti che hanno partecipato al trattamento con orforglipron hanno iniziato lo studio con una dose di 1 mg una volta al giorno, che è stata poi incrementata gradualmente a intervalli di quattro settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento randomizzata: 6 mg (attraverso passaggi a 1 mg e 3 mg), 12 mg (attraverso passaggi a 1 mg, 3 mg e 6 mg) o 36 mg (attraverso passaggi a 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg). La riduzione della dose era consentita solo per motivi di tollerabilità gastrointestinale, qualora altre misure non fossero risultate efficaci.

Il programma globale di sviluppo clinico di Fase 3 ATTAIN su orforglipron ha arruolato oltre 4.500 persone con obesità o sovrappeso in due studi registrativi internazionali. Il programma è iniziato nel 2023 e ulteriori risultati sono attesi nel corso di quest’anno.

«Le persone che vivono con obesità presentano esigenze ampie e diversificate: il peso corporeo, l’emoglobina glicata, i lipidi, la pressione arteriosa e altri parametri di salute vengono monitorati e gestiti regolarmente nella pratica clinica», ha dichiarato Kenneth Custer, vicepresidente esecutivo e presidente di Lilly Cardiometabolic Health. «I risultati dello studio ATTAIN-1 sono incoraggianti, in quanto dimostrano che orforglipron è in grado di migliorare numerosi di questi aspetti. Grazie alla sua somministrazione semplice, in formulazione orale una volta al giorno, orforglipron rappresenta una valida opzione per le cure primarie, dove un intervento tempestivo può tradursi in benefici significativi e duraturi per la salute dei pazienti».

Il profilo di sicurezza di orforglipron nello studio ATTAIN-1 è risultato coerente con quello già stabilito per la classe degli agonisti del recettore GLP-1.

Gli eventi avversi più comunemente riportati erano di natura gastrointestinale e generalmente di intensità da lieve a moderata.

Gli eventi avversi più comuni nei partecipanti trattati con orforglipron (rispettivamente 6 mg, 12 mg e 36 mg) sono stati: nausea (28.9%, 35.9% e 33.7%) vs. 10.4% con placebo, stipsi (21.7%, 29.8% e 25.4%) vs. 9.3% con placebo, diarrea (21.0%, 22.8% e 23.1%) vs. 9.6% con placebo e vomito (13.0%, 21.4% e 24.0%) vs. 3.5% con placebo.

I tassi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati pari al 5.3% (6 mg), 7.9% (12 mg) e 10.3% (36 mg) per orforglipron vs. 2.7% con placebo. Non è emerso alcun segnale di rischio a carico della funzionalità epatica.

Lilly sta proseguendo il percorso regolatorio globale per orforglipron nel trattamento dell’obesità, con l’avvio delle procedure di registrazione previsto già a partire dal prossimo anno. La sottomissione all’FDA per l’indicazione nel trattamento del diabete di tipo 2 è attesa nel corso del 2026.

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