Fibrosi polmonare idiopatica e progressiva, monoterapia con nerandomilast e riduzione rischio di morte

Una nuova analisi aggregata degli studi FIBRONEER-IPF e FIBRONEER-ILD ha indicato una riduzione nominalmente significativa del 59% in termini di rischio di morte nei pazienti che hanno assunto 18 mg di nerandomilast senza terapia di base rispetto al placebo. Entrambi gli studi di fase III FIBRONEER hanno soddisfatto l’endpoint primario (riduzione del declino della funzionalità polmonare misurata mediante capacità vitale forzata) ma non hanno soddisfatto l’endpoint secondario principale (rischio di esacerbazione acuta, ricovero ospedaliero per cause respiratorie o decesso). Nerandomilast ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un tasso di discontinuazione per eventi avversi simile a quello del placebo. I risultati presentati all’ERS confermano i precedenti dati deglistudi clinici sulla sicurezza e l’efficacia di nerandomilast nella IPF e nella PPF in monoterapia e in associazione a medicinali attualmente approvati.

Boehringer Ingelheim ha annunciato i nuovi dati del programma globale di fase III FIBRONEER su nerandomilast, un inibitore preferenziale della PDE4B sperimentale con somministrazione per via orale, attualmente non approvato per l’uso.

Le nuove analisi aggregate, le prime a dimostrare una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte nell’IPF e nella PPF, sono state presentate in un poster al congresso Internazionale della European Respiratory Society (ERS) 2025 ad Amsterdam.

La “significatività nominale” indica che i risultati della sperimentazione hanno mostrato una chiara tendenza che suggerisce un possibile beneficio; tuttavia, le evidenze non soddisfano criteri rigorosi che consentano di dichiararle statisticamente significative.

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una delle malattie polmonari interstiziali (ILD) fibrosanti progressive più comuni, che affligge principalmente le persone di età superiore ai 50 anni e interessa maggiormente gli uomini rispetto alle donne.

È associata a dispnea, tosse persistente, affaticamento e ridotta sopravvivenza. Considerando che circa la metà dei pazienti muore entro cinque anni dalla diagnosi, l’IPF è più letale di molte forme di cancro. 

I pazienti con alcuni tipi di ILD fibrosante possono sviluppare anche un fenotipo progressivo noto come fibrosi polmonare progressiva (PPF).

La PPF è caratterizzata da peggioramento dei sintomi respiratori e da progressione fisiologica e radiologica, nonostante la gestione della causa sottostante.

A livello globale, possono essere colpite dalla IPF fino a 3,6 milioni di persone e fino a 5,6 milioni dalla PPF.

Entrambi gli studi di fase III, FIBRONEER-IPF e FIBRONEER-ILD, hanno soddisfatto l’endpoint primario, dimostrando che nerandomilast rallenta il declino della funzionalità polmonare in IPF e PPF, con tassi di discontinuazione simili a quelli del placebo.

Sebbene entrambi gli studi non abbiano soddisfatto l’endpoint secondario principale (tempo alla prima esacerbazione acuta di IPF/ILD, al primo ricovero ospedaliero per cause respiratorie o decesso per tutta la durata dello studio), l’analisi aggregata ha dimostrato una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte in IPF e PPF per la dose di nerandomilast da 18 mg rispetto al placebo in monoterapia e con nintedanib come terapia di base. La tendenza è risultata più pronunciata in monoterapia.

“I nuovi dati aggregati consentono di esaminare attentamente il potenziale di nerandomilast in monoterapia, associando l’efficacia a una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte. Sebbene i risultati siano esplorativi, si aggiungono al numero crescente di evidenze e possono influenzare le future direzioni della ricerca nella fibrosi polmonare”, ha affermato Marlies Wijsenbeek, Erasmus MC University Medical Centre.

“I nuovi risultati vanno di pari passo con il profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità di nerandomilast rilevato dagli studi precedenti. In un’area terapeutica in cui molti pazienti interrompono il trattamento, per lo più a causa della limitata tollerabilità delle attuali terapie, questo potrebbe realmente rappresentare un miglioramento degli esiti per i pazienti.”

In entrambe le sperimentazioni FIBRONEER, i pazienti (FIBRONEER-IPF, n=1177; FIBRONEER-ILD, n=1176) sono stati randomizzati a ricevere nerandomilast 9 mg due volte al giorno, 18 mg due volte al giorno o placebo.

Sono stati aggregati i dati e sono stati analizzati gli esiti clinicamente rilevanti (esacerbazioni acute, ricovero ospedaliero per cause respiratorie e decesso) e le variazioni della FVC nell’arco di 76 settimane.

Le analisi hanno incluso la popolazione complessiva e i sottogruppi di pazienti in base all’utilizzo della terapia di background al basale.

Nella popolazione globale della sperimentazione, è stata osservata una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte del 43% nei pazienti che hanno ricevuto 18 mg.

Una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte del 59% è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto 18 mg di nerandomilast senza terapia di base.

Questo trend è stato osservato anche nei pazienti che assumevano nintedanib come terapia di base, con una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte del 41% .

“Per le persone affette da fibrosi polmonare, la mortalità rimane inaccettabilmente alta, con un malato su due che muore entro 5 anni dalla diagnosi,” ha affermato Shashank Deshpande, Chairman of the Board of Managing Directors e Head of Human Pharma presso Boehringer Ingelheim.

“Come primo programma di sperimentazione di Fase III che intende dimostrare una riduzione nominalmente significativa del rischio di morte nella fibrosi polmonare progressiva, FIBRONEER preannuncia un progresso significativo per questo gruppo di pazienti, che si trovano ad affrontare una diagnosi devastante e opzioni di trattamento molto limitate.”

Nell’analisi aggregata, nerandomilast ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un tasso di discontinuazione per eventi avversi simile a quello del placebo, consistente con i precedenti risultati della Fase III.

L’evento avverso più frequente nel gruppo del nerandomilast senza terapia di base è stata la diarrea, segnalata dal 14,6% dei pazienti del gruppo del placebo, dal 17,5% del gruppo di nerandomilast 9 mg e dal 27,4% del gruppo di nerandomilast 18 mg.

Tra i pazienti che ricevevano nintedanib o pirfenidone come terapia di base, ha segnalato diarrea il 27,1% del gruppo placebo, il 41,9% del gruppo nerandomilast 9 mg e il 47,7% del gruppo nerandomilast 18 mg.

Si sono manifestati eventi avversi gravi nel 44,7%, nel 39% e nel 40,5% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, con nerandomilast 9 mg e con nerandomilast 18 mg.

Questi ultimi risultati dei FIBRONEER consolidano il potenziale di nerandomilast come nuovo trattamento per IPF e PPF.

Nerandomilast ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della IPF nel febbraio 2022 e per il trattamento della PPF nell’aprile 2025.

La FDA ha recentemente accordato la priorità nella revisione alla domanda di autorizzazione di nuovo farmaco (NDA) per nerandomilast nella IPF, con data di risposta prevista nel quarto trimestre del 2025.

È stata presentata anche una NDA per nerandomilast nella PPF. Domande di autorizzazione sono in fase di valutazione in Cina, nel Regno Unito e nell’UE, e verranno presentate in futuro in altri Paesi. 

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