Orforglipron risulta superiore a semaglutide orale nel primo studio testa-a-testa tra le due molecole

Per l’endpoint primario, orforglipron ha ridotto l’emoglobina glicata del 2,2% rispetto all’1,4% con semaglutide orale alle dosi più elevate. I partecipanti che assumevano la dose più alta di orforglipron hanno perso in media 8,94 kg (9,2%) rispetto a 4,99 kg (5,3%) con semaglutide orale, pari a un miglioramento relativo del 73,6%, in un endpoint secondario chiave. La sicurezza e la tollerabilità di orforglipron sono risultate coerenti con gli studi precedenti.

Eli Lilly ha annunciato oggi i risultati positivi principali dello studio ACHIEVE-3, uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, in aperto, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di orforglipron rispetto a semaglutide orale, somministrato secondo le istruzioni riportate in scheda tecnica, in 1.698 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina.

Lo studio della durata di 52 settimane ha confrontato orforglipron (12 mg e 36 mg) con semaglutide orale (7 mg e 14 mg) in quattro bracci di trattamento attivo, al fine di valutare il controllo glicemico e la perdita di peso. A 52 settimane, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave in ciascun confronto di dose rispetto a semaglutide orale, determinando miglioramenti superiori nell’emoglobina glicata (HbA1C) e nel peso.

«Gli studi testa-a-testa rappresentano il gold standard per confrontare i potenziali trattamenti – dichiara Kenneth Custer,  vicepresidente esecutivo e presidente di Lilly Cardiometabolic Health – In questo studio sul diabete di tipo 2, orforglipron, anche alla dose più bassa, ha superato entrambe le dosi di semaglutide orale nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1C). Alla dose più alta, orforglipron ha aiutato quasi tre volte più partecipanti a raggiungere valori di glicemia prossimi alla normalità rispetto alla dose più alta di semaglutide orale. Questi risultati, uniti alla somministrazione orale una volta al giorno e all’ampia scalabilità di orforglipron, ne rafforzano il potenziale come trattamento cardine per il diabete di tipo 2».

Nello studio ACHIEVE-3, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario di superiorità rispetto a semaglutide orale, riducendo in media l’emoglobina glicata (HbA1C) dell’1,9% (12 mg) e del 2,2% (36 mg) rispetto all’1,1% (7 mg) e all’1,4% (14 mg) con semaglutide orale, a 52 settimane utilizzando l’estimando di efficacia.

In un endpoint secondario, il 37,1% dei partecipanti trattati con la dose più alta di orforglipron ha raggiunto un livello di HbA1C <5,7% rispetto al 12,5% dei soggetti trattati con la dose più alta di semaglutide orale.

In ulteriori endpoint secondari chiave, orforglipron è risultato superiore a semaglutide orale in termini di perdita di peso: i partecipanti trattati con orforglipron hanno perso in media 6,62 kg (6,7%; 12 mg) e 8,94 kg (9,2%; 36 mg) rispetto a 3,58 kg (3,7%; 7 mg) e 4,99 kg (5,3%; 14 mg) con semaglutide orale, con una riduzione relativa del peso superiore di circa il 73,6% nel confronto alle dosi più elevate.

Orforglipron ha inoltre mostrato miglioramenti clinicamente significativi in diversi fattori di rischio cardiovascolare chiave, tra cui colesterolo non-HDL, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi.

Per l’estimando basato sul regime di trattamento, ciascuna dose di orforglipron ha determinato miglioramenti statisticamente significativi nell’endpoint primario e in tutti gli endpoint secondari chiave, tra cui: ^¹.⁵.⁶

• Variazione dell’emoglobina glicata (HbA1C): -1,7% (12 mg) e -1,9% (36 mg) con orforglipron vs. -1,2% (7 mg) e -1,5% (14 mg) con semaglutide orale
• Percentuale di variazione del peso: -6,1% (12 mg) e -8,2% (36 mg) con orforglipron vs. -3,9% (7 mg) e
  -5,3% (14 mg) con semaglutide orale
• Variazione del peso: -6,2 kg (12 mg) e -8,1 kg (36 mg) con orforglipron vs. -3,8 kg (7 mg) e -5,2 kg (14 mg) con semaglutide orale
• Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto un valore di HbA1C <5,7%: 21,4% (12 mg) e 31,4% (36 mg) con orforglipron vs. 7,4% (7 mg) e 11,7% (14 mg) con semaglutide orale

«Lo studio ACHIEVE-3 ha confrontato, per la prima volta in modo diretto, l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto a semaglutide orale in pazienti adulti con diabete di tipo 2. I risultati evidenziano la superiorità di orforglipron per quanto riguarda il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del peso corporeo identificando orforglipron come una opzione terapeutica preferenziale almeno per la popolazione diabetica con caratteristiche simili a quelle dei soggetti inclusi nello studio», afferma Stefano Del Prato, Affiliate Professor presso il Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa.

Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron nello studio ACHIEVE-3 è risultato coerente con gli studi precedenti.

Gli eventi avversi più comunemente riportati erano di natura gastrointestinale e generalmente di entità lieve-moderata.

I tassi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati pari all’8,7% (12 mg) e al 9,7% (36 mg) per orforglipron vs. 4,5% (7 mg) e 4,9% (14 mg) per semaglutide orale.

Tuttavia, lo studio non era progettato per confrontare la sicurezza e la tollerabilità di orforglipron e semaglutide orale. Non sono stati osservati segnali di sicurezza a livello epatico per orforglipron.

I risultati dettagliati dello studio ACHIEVE-3 saranno presentati in un futuro congresso medico e pubblicati su una rivista scientifica peer-reviewed. Lilly prevede di presentare la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 alle agenzie regolatorie globali nel 2026.

 Orforglipron (or-for-GLIP-ron) è una piccola molecola orale sperimentale (non peptidica), agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), a somministrazione una volta al giorno, che può essere assunta in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni legate all’assunzione di cibo o acqua.

Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018. Chugai e Lilly hanno pubblicato congiuntamente i dati di farmacologia preclinica di questa molecola.

Lilly sta conducendo studi di Fase 3 su orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso associati ad almeno una comorbilità correlata al peso.

Orforglipron è inoltre in fase di studio come potenziale trattamento per l’apnea ostruttiva del sonno (OSA) e per l’ipertensione negli adulti con obesità.

ACHIEVE-3 (NCT06045221) è uno studio di Fase 3, della durata di 52 settimane, randomizzato e in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto a semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina.

Lo studio ha randomizzato 1.698 partecipanti negli Stati Uniti, Argentina, Cina, Giappone, Messico e Porto Rico a ricevere orforglipron 12 mg o 36 mg oppure semaglutide orale 7 mg o 14 mg, con un rapporto di assegnazione 1:1:1:1. L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che orforglipron non fosse inferiore nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1C) dal basale a 52 settimane rispetto a semaglutide orale, nel confronto tra dosi inferiori e superiori.

Tutti i partecipanti nei bracci di trattamento con orforglipron hanno iniziato lo studio con una dose di 1 mg una volta al giorno, con incremento progressivo ogni quattro settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento randomizzata di 12 mg (attraverso passaggi a 1 mg, 3 mg e 6 mg) o di 36 mg (attraverso passaggi a 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg).

Tutti i partecipanti nei bracci di trattamento con semaglutide orale hanno iniziato con una dose di 3 mg una volta al giorno, con incremento progressivo ogni quattro settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento finale randomizzata di 7 mg (passaggio a 3 mg) o 14 mg (passaggi a 3 mg e 7 mg).

Se i partecipanti non erano in grado di tollerare una dose di orforglipron o semaglutide, era consentito, una sola volta durante lo studio, ridurre alla dose precedente, con una dose minima di 3 mg per orforglipron o 7 mg per semaglutide.

Il programma di sviluppo clinico globale di Fase 3 ACHIEVE per orforglipron ha arruolato oltre 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi registrativi globali. Il programma è iniziato nel 2023 e i risultati sono attesi entro la fine di quest’anno e fino al 2026.

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