Nuova terapia combinata per linfoma aggressivo resistente all’immunoterapia

La combinazione di una terapia epigenetica con un anticorpo anti-PD-1, che utilizza la risposta naturale dell’organismo alle infezioni virali, ha mostrato risultati promettenti nei pazienti con natural killer/linfoma a cellule T (R/R NKTL) recidivante o refrattario, un tumore raro e aggressivo con opzioni di trattamento limitate.

R/R NKTL è un raro sottotipo di linfoma non-Hodgkin che attualmente non ha una strategia di trattamento standard.

La terapia anti-PD-1, che consiste nell’aiutare il sistema immunitario a trovare e attaccare meglio le cellule tumorali, si è dimostrata promettente per il trattamento R/R NKTL, ma molti pazienti non rispondono o sviluppano resistenza.

Gli inibitori della DNA metiltransferasi (DNMT) sono farmaci enzimatici modificanti l’epigenetica che possono attivare geni silenziati chiamati elementi retrovirali endogeni, secondo Ong.

Gli elementi retrovirali endogeni sono resti di antiche infezioni virali ora incorporate nel genoma umano e, quando attivati, mettono in allerta il sistema immunitario del corpo, un processo chiamato “mimetismo virale”.

“Abbiamo ipotizzato che gli inibitori DNMT potrebbero innescare il mimetismo virale e cambiare un tumore ‘freddo’ ‘caldo’, ripristinando così la sensibilità NKTL alla terapia anti-PD-1”, ha detto Choon Kiat Ong, ricercatore principale presso il Lymphoma Translational Research Laboratory presso la Division of Cellular and Molecular Research presso il National Cancer Centre di Singapore.

Come è stato condotto lo studio 

Jing Tan, ricercatore principali presso lo State Key Laboratory of Oncology nel sud della Cina presso il Sun Yat-sen University Cancer Center e collaboratori hanno condotto un’analisi retrospettiva di 21 pazienti con R/R NKTL che inizialmente hanno risposto alla terapia anti-PD-1 ma successivamente hanno sperimentato una recidiva della malattia.

I ricercatori hanno trattato questi pazienti con una combinazione dell’inibitore PD-1 sintilimab e decitabina o azacitidina, entrambi inibitori DNMT. Sono stati inoltre sviluppati modelli murini preclinici per studiare i meccanismi di resistenza e risposta.

Dei 21 pazienti, 10 hanno avuto una remissione completa e quattro hanno avuto una risposta parziale dopo il trattamento con la combinazione. Il tasso di sopravvivenza globale a due anni è stato del 50,2%.

I dati preclinici hanno mostrato che gli inibitori della DNMT hanno invertito la resistenza immunitaria demetilando (attivando) gli elementi retrovirali endogeni.

Tan e collaboratori hanno dimostrato che questa attivazione ha causato una risposta immunitaria attraverso un meccanismo specifico chiamato via di segnalazione dell’interferone di tipo 1, attirando le cellule T CD8-positive nel tumore, rendendolo vulnerabile agli attacchi.

Commenti degli autori: 

“Questa nuova terapia raggiunge un OS mediano significativamente migliorato, rispetto al benchmark di tre mesi per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento anti-PD-1, e questa terapia di combinazione può potenzialmente essere curativa per un sottogruppo di pazienti che sperimentano recidiva”, ha detto Huang.

“Il nostro studio evidenzia l’utilità degli inibitori DNMT nell’attivare la risposta immunitaria attraverso il mimetismo virale”, ha detto Huang.

“Questa terapia di combinazione offre un’opzione scientificamente convalidata e immediatamente accessibile che potrebbe migliorare significativamente la sopravvivenza per i pazienti con R/R NKTL”, ha aggiunto.

Questa scoperta è coerente con studi precedenti su altri tipi di cancro che suggeriscono che la risposta mimica virale presenta una strategia promettente per migliorare l’efficacia dell’immunoterapia somministrata ai tumori, ha osservato Tan.

Una limitazione di questo studio è la sua natura retrospettiva e la piccola dimensione del campione, che può introdurre bias di selezione, limitando l’applicabilità dei risultati di questo studio a una popolazione più ampia.

Un’altra limitazione è la rarità dell’NKTL e il design retrospettivo che limita la capacità dei ricercatori di ottenere tessuto tumorale sufficiente per una profilazione e un’analisi complete.

Inoltre, sebbene il modello preclinico utilizzato nello studio abbia dimostrato che la resistenza acquisita al trattamento anti-PD-1 era associata alle caratteristiche tipiche dei tumori “freddi”, le esatte caratteristiche del microambiente tumorale nei pazienti con NKTL non sono state studiate in questo studio.

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