Tumore della mammella triplo negativo metastatico: sacituzumab govitecanriduce il rischio di progressione di malattia o di morte del 38%

Gilead Sciences ha condiviso oggi i dati positivi dello studio di Fase 3 ASCENT-03 che dimostrano un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con sacituzumab govitecan rispetto a chemioterapia come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico (TNBC) non candidati al trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1.

Questi risultati verranno presentati oggi in una sessione orale late-breaking al Congresso 2025 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (Abstract #LBA20) e pubblicati contemporaneamente sul The New England Journal of Medicine.

ASCENT-03 ha soddisfatto con successo l’endpoint primario di PFS con una riduzione del 38% del rischio di morte o di progressione di malattia con sacituzumab govitecan rispetto a chemioterapia.

La PFS mediana con sacituzumab govitecan è risultata di 9,7 mesi rispetto a 6,9 mesi con chemioterapia. I risultati di PFS con sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia erano coerenti nei sottogruppi predefiniti, tra cui i pazienti con prognosi sfavorevole (come quelli che presentano recidiva a meno di un anno dopo il trattamento nel setting curativo) e indipendentemente dalla chemioterapia scelta.

“Le pazienti con tumore della mammella triplo negativo metastatico non eleggibili all’immunoterapia presentano una prognosi sfavorevole, con opzioni terapeutiche limitate e una rapida progressione di malattia – spiega Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano -. Sacituzumab govitecan, il primo farmaco anticorpo coniugato diretto contro Trop-2, si è già dimostrato efficace nel migliorare la sopravvivenza sia nel tumore della mammella metastatico triplo negativo che in quello HR+/HER2-, la forma più diffusa di carcinoma mammario. I risultati dello studio ASCENT-03, che ha valutato sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia tradizionale come trattamento di prima linea del tumore della mammella metastatico triplo negativo, ampliano le prospettive di utilizzo di questa terapia in un setting di pazienti che presenta bisogni clinici ancora insoddisfatti. La capacità di sacituzumab govitecan di ritardare la progressione di malattia rappresenta un importante progresso terapeutico per questa popolazione di pazienti, stabilendo un potenziale nuovo standard di cura”.

“Nel 2024, in Italia, sono stati stimati quasi 53.700 nuovi casi di carcinoma della mammella – afferma Saverio Cinieri, Presidente di Fondazione AIOM -. La forma triplo negativa rappresenta circa il 15% di tutti i casi di tumore del seno. È una delle più gravi e aggressive e, da sempre, fra le più difficili da trattare. Negli ultimi anni, lo scenario terapeutico è in costante evoluzione anche in questo tipo di neoplasia e l’innovazione sta portando risultati importanti, come evidenziato nello studio ASCENT-03. I farmaci anticorpo-coniugati stanno assumendo un ruolo sempre più centrale, grazie alla loro efficacia. In particolare, sacituzumab govitecan è un farmaco innovativo che sfrutta la capacità di un anticorpo di raggiungere un bersaglio specifico sulle cellule tumorali, portando con sé un potente chemioterapico. Questo permette di ottenere l’effetto antitumorale e di ridurre la tossicità legata all’esposizione delle cellule normali”.

I dati di sopravvivenza globale (OS) non erano maturi al momento dell’analisi primaria di PFS. A questo proposito va considerato che l’80% delle pazienti trattate con chemioterapia in prima linea nell’ambito dello studio e che hanno avuto accesso ad un trattamento successivo, hanno ricevuto sacituzumab govitecan in seconda linea. Gilead continuerà a monitorare i risultati di OS con il follow-up in corso e con la pianificazione di ulteriori analisi.

Questi risultati completano la recente presentazione dello studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19, che ha mostrato un beneficio significativo di PFS con sacituzumab govitecan più pembrolizumab in prima linea del TNBC metastatico PD-L1+.

Gilead sta collaborando con la Food and Drug Administration statunitense e con altre autorità regolatorie globali per entrambi i set di dati.

“ASCENT-03 è il secondo studio di Fase 3 con un regime basato su sacituzumab govitecan che mostra una sopravvivenza libera da progressione superiore a chemioterapia in prima linea del TNBC metastatico, evidenziando il suo potenziale di migliorare i risultati dei pazienti con opzioni terapeutiche limitate”, dichiara Dietmar Berger, MD, PhD, Chief Medical Officer, Gilead Sciences.

“Con questi risultati potenzialmente in grado di cambiare la pratica clinica, sacituzumab govitecan è destinato a trasformare il panorama terapeutico in prima linea del TNBC metastatico, offrendo una necessaria alternativa alla chemioterapia”.

Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan nello studio ASCENT-03 è risultato coerente con gli studi precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza in questa popolazione di pazienti.

Gli eventi avversi più frequenti di grado ≥3 derivanti dal trattamento sono stati neutropenia (67%) e nausea (61%) con sacituzumab govitecan e neutropenia (57%) e anemia (50%) con chemioterapia.

Un numero inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi con sacituzumab govitecan rispetto a chemioterapia (4% vs.12%).

Gli operatori sanitari hanno un’esperienza consolidata con sacituzumab govitecan, con più di 60.000 pazienti affetti da tumore del seno trattati in più di 50 Paesi negli ultimi cinque anni.

Rimane l’unico anticorpo farmaco coniugato (ADC) diretto a Trop-2 che dimostra benefici significativi di sopravvivenza sia nel TNBC metastatico 2L+ che nel tumore del seno metastatico HR+/HER2- pretrattato. E’ anche l’unico ADC con quattro studi positivi di fase 3 nel mBC HER2- (IHC 0, IHC 1+, or IHC 2+/ISH–).

Il tumore del seno triplo negativo (nei pazienti non candidati agli inibitori di PD-1/PD-L1)

Il tumore del seno triplo negativo (TNBC) è il tipo più aggressivo di tumore del seno, storicamente è difficile da trattare e rappresenta circa il 15% dei tumori del seno. Il TNBC colpisce in modo sproporzionato i giovani, le donne in pre-menopausa e le donne nere e ispaniche.

Le cellule del TNBC non presentano recettori degli estrogeni e del progesterone e hanno un’espressione di HER2 limitata.

A causa della natura del TNBC, le opzioni terapeutiche sono molto modeste rispetto ad altri tipi di tumore del seno.

Il TNBC ha un’alta probabilità di recidiva e di metastasi rispetto agli altri tipi di tumore del seno. Il tempo medio alla recidiva metastatica per il TNBC è di circa 2,6 anni rispetto a 5 anni per gli altri tipi di tumore del seno, e il relativo tasso di sopravvivenza a cinque anni è molto più basso.

Nelle donne con TNBC metastatico, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 12%, rispetto al 28% per quelle con altri tipi di tumore del seno.

La chemioterapia rimane il pilastro del trattamento di prima linea dei pazienti con TNBC metastatico non candidati agli inibitori di PD-1/PD-L1, e la necessità di migliorare i risultati resta elevata dato che non si sono verificati progressi clinici significativi per oltre 20 anni per questa popolazione di pazienti.

Complessivamente nel TNBC metastatico, ~50% dei pazienti non riceve trattamenti oltre la prima linea, confermando la necessità di ulteriori opzioni terapeutiche efficaci e precoci.

Lo studio ASCENT-03

ASCENT-03 è uno studio globale di Fase 3 in aperto, randomizzato, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di sacituzumab govitecan rispetto al trattamento scelto dal medico nei pazienti con tumore del seno triplo negativo, localmente avanzato, non operabile o metastatico non trattato in precedenza senza espressione di PD-L1, oppure PD-L1 positivo e trattato precedentemente con un inibitore di PD-(L)1 nel setting curativo. 558 pazienti sono stati arruolati in molteplici centri di studio in tutto il mondo.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere sacituzumab govitecan (10 mg/kg per endovena il giorno 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni) oppure il trattamento a scelta del medico, che prevedeva gemcitabina più carboplatino, paclitaxel, o nab-paclitaxel.

Il trattamento è continuato fino alla progressione di malattia o a tossicità inaccettabile verificate da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

I pazienti randomizzati alla chemioterapia erano eleggibili al passaggio a sacituzumab govitecan alla progressione di malattia.

Endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stabilita da una BICR secondo il metodo RECIST v1.1.

Gli endpoint secondari comprendono sopravvivenza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR), tempo all’insorgenza della risposta (TTR), risultati riportati dai pazienti (PROs) e sicurezza.

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco coniugato first-in-class diretto a Trop-2. Trop-2 è un antigene di superficie cellulare altamente espresso in diversi tipi di tumore, tra cui oltre il 90% dei tumori del seno e del polmone.

Sacituzumab govitecan è stato appositamente progettato con un linker idrolizzabile proprietario legato a SN-38, un inibitore della topoisomerasi I.

Questa combinazione unica esercita una potente attività sia sulle cellule che esprimono Trop-2 sia sul microambiente tumorale attraverso un effetto bystander.

Sacituzumab govitecan è attualmente approvato in più di 50 Paesi in seconda linea o successive per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) metastatico e in più di 40 Paesi per alcuni pazienti con tumore del seno metastatico HR+/HER2- pretrattato.

Sacituzumab govitecan è attualmente in fase di valutazione in diversi studi di Fase 3 in corso in una gamma di tipi di tumore con elevata espressione di Trop-2.

Questi studi con sacituzumab govitecan, sia in monoterapia che in combinazione con pembrolizumab, riguardano linee di trattamento precedenti per il TNBC e il carcinoma mammario HR+/HER2-, anche nei setting curativi -, nonché per i tumori polmonari e ginecologici, dove precedenti studi proof-of-concept hanno dimostrato attività clinica.