Tumore seno, trastuzumab deruxtecan: rischio di recidiva o di morte – 53% rispetto a T-DM1

Nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ ad alto rischio dopo terapia neoadiuvante. Più del 92% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan di Daiichi Sankyo e AstraZeneca era libero da malattia invasiva a tre anni. Nello studio di fase III DESTINY-Breast11, trastuzumab deruxtecan seguito da paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab (THP) prima della chirurgia ha prodotto una risposta patologica completa nel 67% dei pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ ad alto rischio.

risultati positivi dello studio di Fase III DESTINY-Breast05 hanno mostrato un miglioramento altamente significativo da un punto di vista statistico e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive disease-free survival, IDFS) con trastuzumab deruxtecan nei pazienti ad alto rischio di recidiva.

Lo studio ha paragonato trastuzumab deruxtecan con trastuzumab emtansine (T-DM1) come trattamento post-neoadiuvante (dopo la chirurgia) nei pazienti con tumore del seno precoce HER2+ con malattia invasiva residua nella mammella e/o nei linfonodi ascellari dopo il trattamento neoadiuvante.

I risultati dello studio DESTINY-Breast05 (abstract #LBA1) sono presentati durante il Simposio Presidenziale I insieme ai risultati dello studio di Fase III DESTINY-Breast11 (abstract #291O) all’edizione del 2025 del Congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Berlino, Germania. I risultati dello studio DESTINY-Breast11 saranno contemporaneamente pubblicati su Annals of Oncology.

I risultati dello studio DESTINY-Breast05 mostrano che trastuzumab deruxtecan ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di malattia invasiva o di morte del 53% rispetto a T-DM1 come trattamento post-neoadiuvante.

A tre anni, il 92,4% dei pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan era in vita e libero da malattia invasiva, rispetto all’83,7% di quelli nel braccio T-DM1. I risultati di IDFS erano coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti.

Trastuzumab deruxtecan ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva o di morte.

In aggiunta, trastuzumab deruxtecan ha abbassato il rischio di recidiva a distanza (intervallo libero da recidiva [distant recurrence-free interval, DRFI]) del 51% e il rischio di metastasi cerebrali (intervallo libero da metastasi cerebrali [brain metastasis-free interval, BMFI]) del 36% rispetto a T-DM1.

La sopravvivenza globale (overall survival, OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim pianificata (maturità 2,9% al cut-off dei dati) e verrà valutata nelle analisi future.

“Nel 2024, in Italia, sono stati stimati quasi 53.700 nuovi casi di carcinoma della mammella, il più frequente in tutta la popolazione – afferma Giampaolo Bianchini, Professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’IRCSS Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano -. Per le pazienti con malattia residua dopo il trattamento neoadiuvante, il setting post neoadiuvante rappresenta una seconda opportunità cruciale di ridurre il rischio di recidiva. Nello studio DESTINY-Breast05 trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di recidiva e di morte del 53% rispetto all’attuale standard con T-DM1. Questi risultati, insieme ai dati sulla sicurezza emersi dallo studio, hanno il potenziale per trasformare la pratica clinica nel setting post-neoadiuvante per le pazienti con malattia ad alto rischio, con la possibilità che trastuzumab deruxtecan stabilisca un nuovo standard di cura”.

DESTINY-Breast05 è stato condotto in collaborazione con NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), German Breast Group (GBG), Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO-B) e SOLTI Breast Cancer Research Group.

Al Congresso ESMO sono stati presentati anche i risultati positivi dello studio di Fase III DESTINY-Breast11 che mostrano che trastuzumab deruxtecan seguito da paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab (THP) nel setting neoadiuvante (prima della chirurgia) ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante del tasso di risposta patologica completa (pathologic complete response, pCR).

Lo studio ha paragonato trastuzumab deruxtecan seguito da THP con doxorubicina e ciclofosfamide dose-dense seguito da THP (ddAC-THP) nei pazienti con tumore al seno in fase iniziale localmente avanzato HER2+ ad alto rischio.

La risposta patologica completa è definita come nessuna evidenza di cellule tumorali invasive nel tessuto mammario asportato con l’intervento chirurgico e nei linfonodi dopo il trattamento neoadiuvante.

Nello studio DESTINY-Breast11, trastuzumab deruxtecan seguito da THP ha riportato un tasso di pCR del 67,3% rispetto al 56,3% con ddAC-THP, che rappresenta un miglioramento del tasso di pCR dell’11,2%.

Un miglioramento dei tassi di pCR è stato osservato sia nel sottogruppo dei tumori con recettore ormonale (HR) positivo che negativo (HR+: 61,4% versus 52,3%; HR-: 83,1% versus 67,1%).

Inoltre, dopo la chirurgia, l’81,3% dei pazienti trattati con la terapia neoadiuvante nel braccio con trastuzumab deruxtecan e THP non presentavano oppure presentavano una minima malattia residua invasiva (carico di malattia residua [residual cancer burden, RCB] 0+I) nel seno operato o nel tessuto linfonodale rispetto al 69,1% dei pazienti nel braccio di confronto.

L’endpoint secondario di sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) (recidiva di malattia, comparsa di un secondo tumore o morte) non era maturo al momento dell’analisi (4,5% maturità al cut-off dei dati); tuttavia, un’analisi precoce ha evidenziato una tendenza a favore di trastuzumab deruxtecan seguito da THP rispetto a ddAC-THP (HR 0,56; IC 95% 0,26-1,17).

“Per le pazienti con tumore al seno precoce ad alto rischio di recidiva di malattia, utilizzare l’opzione terapeutica più efficace prima possibile è fondamentale per prevenire la recidiva, ottimizzare la sicurezza e migliorare il potenziale di cura – spiega Alessandra Fabi, Responsabile Medicina di Precisione in Senologia, Fondazione Policlinico Universitario A.Gemelli IRCCS di Roma –. Sebbene il raggiungimento di una risposta patologica completa nel tumore al seno HER2+ in stadio precoce sia fondamentale per ridurre la recidiva della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine, circa la metà delle pazienti continua a mostrare segni di malattia residua dopo l’intervento chirurgico con le opzioni terapeutiche neoadiuvanti attualmente disponibili. Nello studio DESTINY-Breast11, più dei due terzi delle pazienti hanno mostrato una risposta patologica completa con trastuzumab deruxtecan seguito da THP, indicando un potenziale nuovo standard di cura nel setting neoadiuvante per le pazienti con tumore al seno precoce HER2+ ad alto rischio”.

“Trastuzumab deruxtecan ha già cambiato la storia naturale del carcinoma mammario metastatico – sottolinea Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano -. Gli importanti risultati degli studi DESTINY-Breast05 e DESTINY-Breast11 evidenziano l’efficacia di questo anticorpo farmaco-coniugato anche nella malattia in stadio precoce. Infatti, l’obiettivo del trattamento nel tumore al seno in fase iniziale è offrire alle pazienti le migliori possibilità di guarigione, ottimizzando al contempo la tollerabilità delle cure. I risultati dello studio DESTINY-Breast05 dimostrano un chiaro beneficio di trastuzumab deruxtecan rispetto all’attuale standard terapeutico nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico, migliorando la possibilità di ottenere benefici a lungo termine. Dall’altro lato, i risultati dello studio DESTINY-Breast11 dimostrano che il trattamento con trastuzumab deruxtecan seguito da THP, prima dell’intervento chirurgico, non ha evidenziato alcuna traccia di malattia invasiva residua in due terzi delle pazienti. Si tratta del primo regime in oltre un decennio in grado di migliorare significativamente i risultati nel setting terapeutico precoce del tumore al seno HER2+”.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (antibody drug-conjugate, ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

Il trattamento post-neoadiuvante al tumore al seno in fase iniziale HER2+
Il tumore al seno è il secondo tumore più comune e una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo.

Nel 2022 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di tumore al seno, con oltre 665.000 decessi a livello globale. 

HER2 è una proteina promotrice della crescita del recettore della tirosin-chinasi espressa sulla superficie di molti tipi di tumori, compreso il tumore al seno.

La sovraespressione della proteina HER2 può verificarsi a seguito dell’amplificazione del gene HER2 ed è spesso associata a una malattia aggressiva e a una prognosi sfavorevole nel tumore al seno. Circa un caso su cinque di tumore al seno è considerato HER2+.

Per i pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+, il raggiungimento della pCR con il trattamento neoadiuvante è il primo indicatore di un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine.

Tuttavia, circa la metà dei pazienti che ricevono il trattamento neoadiuvante non raggiunge la pCR e presenta esiti sfavorevoli a lungo termine, con un aumento del rischio di recidiva di malattia.

La terapia post-neoadiuvante rappresenta un’opportunità fondamentale per ridurre al minimo il rischio di recidiva e prevenire la progressione verso la malattia metastatica nei pazienti con malattia residua.

Nonostante ricevano un trattamento aggiuntivo con trastuzumab emtansine (T-DM1) nel setting post-neoadiuvante, circa il 20% dei pazienti continua a presentare malattia invasiva o morte e nessuna riduzione del rischio di recidiva al CNS (central nervous system). 

Una volta diagnosticata la malattia metastatica, il tasso di sopravvivenza a cinque anni scende da quasi il 90% a circa il 30%.

Sono necessarie nuove opzioni terapeutiche nella fase iniziale del tumore al seno per contribuire a ridurre la probabilità di progressione di malattia e migliorare i risultati a lungo termine per un maggior numero di pazienti.

DESTINY-Breast05
DESTINY-Breast05 è uno studio globale di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto a trastuzumab emtansine nei pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ con malattia invasiva residua nella mammella e/o nei linfonodi ascellari dopo terapia neoadiuvante e ad alto rischio di recidiva.

L’alto rischio di recidiva è stato definito come la presenza di un tumore inoperabile (prima della terapia neoadiuvante) o di linfonodi ascellari patologicamente positivi dopo la terapia neoadiuvante.

L’ endpoint primario di DESTINY-Breast05 è l’IDFS valutata dallo sperimentatore. L’IDFS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva, recidiva a distanza o morte per qualsiasi causa. L’endpoint secondario chiave è la sopravvivenza libera da malattia valutata dallo sperimentatore. Altri endpoint secondari includono OS, intervallo libero da recidiva a distanza, intervallo libero da metastasi cerebrali e sicurezza.

DESTINY-Breast11

DESTINY-Breast11 uno studio globale di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza della monoterapia neoadiuvante con trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) o trastuzumab deruxtecan seguito da THP (paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab) rispetto a ddAC-THP nei pazienti con tumore al seno in fase iniziale HER2+ localmente avanzato o infiammatorio ad alto rischio (linfonodi positivi [N1-3] o tumore primario in stadio T3-4).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere otto cicli di monoterapia con trastuzumab deruxtecan; quattro cicli di trastuzumab deruxtecan seguiti da quattro cicli di THP; oppure quattro cicli di ddAC seguiti da quattro cicli di THP.

Il braccio di monoterapia con trastuzumab deruxtecan è stato chiuso anticipatamente a seguito di una raccomandazione dell’Independent Data Monitoring Committee (IDMC).

La raccomandazione si basava su molteplici fattori, tra cui un tasso di pCR inferiore, una bassa probabilità che trastuzumab deruxtecan in monoterapia fosse superiore a ddAC-THP e la tempistica dell’intervento chirurgico. La raccomandazione non era correlata alla sicurezza.

L’endpoint primario di DESTINY-Breast11 è il tasso di pCR (assenza di malattia invasiva nella mammella e nei linfonodi). Gli endpoint secondari includono EFS, sopravvivenza libera da malattia invasiva, sopravvivenza globale e sicurezza.

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2.

Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd (deruxtecan) brevettata da Daiichi Sankyo.

rastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca.

È costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, coniugato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (un derivato dell’exatecano, DXd), tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

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